難治性潰瘍性結(jié)腸炎早期預(yù)測、臨床轉(zhuǎn)歸及藥物治療的評價.pdf

1、背景：
　　50％的潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC)患者會出現(xiàn)疾病的急性加重，重型潰瘍性結(jié)腸炎（severe ulcerative colitis,SUC）患者病情進展快，預(yù)后差，有較高的手術(shù)率和二線藥物拯救治療的發(fā)生率，糖皮質(zhì)激素（corticosteroids,CS)是SUC患者的首選治療藥物，但約有30%-40%的患者CS治療無效。CS抵抗型SUC患者需要適時的轉(zhuǎn)換治療，以降低其并發(fā)癥的發(fā)生率及病死

2、率，這也是內(nèi)科醫(yī)生治療 SUC以達到良好預(yù)后的關(guān)鍵問題，然而，目前SUC患者的臨床轉(zhuǎn)歸，轉(zhuǎn)換治療的時機及CS抵抗的預(yù)測因素均沒有被很好的揭示。
　　由于CS抵抗或依賴的UC患者預(yù)后差，治療相關(guān)并發(fā)癥高，這類難治性UC患者的治療是UC治療的難點，進一步的治療包括針對CS抵抗的SUC患者的環(huán)孢素(ciclosporin,CsA）或新型生物制劑英夫利昔單抗(infliximab,IFX)的拯救治療以及針對CS依賴UC（steroid-d

3、ependentulcerative colitis，SDUC）患者的硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)的維持治療。然而，關(guān)于這些藥物在SUC和SDUC患者中的療效研究仍較少，藥物的短期，長期療效及藥物安全性的研究尚存在爭議，最佳的用藥劑量和用藥持續(xù)時間尚不明確，尤其在我國，關(guān)于 CsA，IFX，AZA這些藥物對難治性UC患者治療的研究幾乎是空白。
　　目的：
　　1.研究CS治療后SUC患者隨訪一年的臨床轉(zhuǎn)歸情況

4、，同時尋找靜脈使用CS治療SUC患者的短期療效的預(yù)測因素，探討激素抵抗SUC患者拯救治療的最佳時機。
　　2.評估CsA和IFX作為難治性中重度UC患者治療的長短期療效及合適的治療劑量和時間。
　　3.在SDUC患者中，評估AZA作為無激素緩解維持治療藥物的療效和安全性。
　　方法：
　　1. SUC患者CS早期療效預(yù)測因素及治療轉(zhuǎn)歸
　　1）連續(xù)性收集我院2007年1月至2012年12月SUC患者，UC診

5、斷符合Lennard-Jones標準，疾病活動度診斷符合Truelove標準，前瞻性隨訪一年，主要登記患者臨床、實驗室和內(nèi)鏡等資料。
　　2）評估SUC患者靜脈CS治療后1周，1月及1年的臨床轉(zhuǎn)歸，1周轉(zhuǎn)歸定義劃分為有效和無效；1月轉(zhuǎn)歸定義劃分為完全緩解、部分緩解和無效；1年轉(zhuǎn)歸定義劃分為持續(xù)有效、激素依賴和無效。
　　3）SUC患者予以相當于1 mg/kg/d潑尼松激素靜滴治療，分別在激素使用前，激素使用第3天和第5天收集

6、其臨床和實驗室數(shù)據(jù)，采用單因素及多因素分析方法來評價 CS使用第7天療效的預(yù)測因素，同時采用受試者操作特征工作曲線（operatingcharacteristiccurve ROC）下面積（Area under receiver operating characteristiccurve AUC）來評價各指標預(yù)測激素短期療效的準確性。
　　2. IFX治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察
　　1）前瞻性納入我院自2010年1月至2

7、013年12月的難治性中重度UC患者(定義為基線期Mayo評分6-12分)，患者接受IFX5mg/kg/次靜脈給藥，給藥時間為第0周、第2周和第6周，之后每8周給藥一次，患者平均隨訪58周。
　　2）療效評估包括Mayo評分、內(nèi)鏡及實驗室指標監(jiān)測，主要療效觀察指標為第8、26周的臨床有效率、臨床緩解率和粘膜愈合率及持續(xù)有效率。
　　3. CsA在急性重型激素抵抗UC拯救治療中的臨床療效
　　1）前瞻性納入我院自2010

8、年1月至2013年12月的激素抵抗SUC患者，接受CsA2-4mg/kg/d靜脈給藥14天，如臨床治療有效予以出院口服CsA4-6mg/kg/d治療6月，患者隨訪1年，監(jiān)測其臨床、實驗室及內(nèi)鏡指標。
　　2）評估SUC患者CsA治療后第7天、14天、1月、3月、6月及1年的臨床療效，第7、14天療效（初期療效）劃分為有效和無效；第1、3、6月及1年的療效（長期療效）判斷其有效率和粘膜愈合率。同時在靜脈使用CsA第4、7、14天監(jiān)測

9、血清藥物濃度，改為口服用藥后每月監(jiān)測一次。
　　4. AZA治療SDUC的療效及安全性評估
　　1）納入我院自2007年1月至2012年12月SDUC患者(定義為患者在開始使用CS治療后三月內(nèi)不能成功的將CS減量至相當于潑尼松10mg/d或CS停藥3月內(nèi)癥狀再發(fā))，在該開放性隊列研究中，共納入28例使用AZA治療的SDUC患者，隨訪2年。
　　2）AZA治療目標劑量在2-3mg/kg/d，CS進行標準化減量，同時在AZ

10、A治療后3月、6月、1年及2年監(jiān)測臨床、內(nèi)鏡及炎性實驗室指標。
　　3）主要療效指標是：臨床有效率、臨床緩解率、粘膜愈合率；次要療效指標：臨床復(fù)發(fā)次數(shù)、年激素使用量及安全性評估。
　　4）AZA的安全性評估包括采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)方法進行硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移(Thiopurine S-methyltransferase,TPMT)基因型檢測，同時定期監(jiān)測6-硫鳥嘌呤核苷酸(

11、6-thioguanine nucleotides,6-TGNs)濃度及血白細胞(white blood cell,WBC)計數(shù)。
　　結(jié)果：
　　1. SUC患者CS早期療效預(yù)測因素及治療轉(zhuǎn)歸
　　1）共納入62例SUC患者，其中14例(22.6%)在第7天治療無效。在治療1月時，完全緩解23例(47.9%)，部分緩解18(37.5%)例，7例(14.6%)治療無效。在1年時，21(51.2%)例患者持續(xù)有效，15(

12、36.6%)例患者激素依賴，5(12.2%)例患者無效。在1年隨訪期中共12例(19.4%)患者接受手術(shù)，14例(22.6%)患者接受了包括CsA和IFX的二線藥物轉(zhuǎn)化治療。
　　2）預(yù)測CS治療第7天的初期療效的指標有：治療前Mayo評分(p=0.007)，第3天部分Mayo評分、排便次數(shù)、血便、腹痛、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血紅蛋白(Hemoglobin,Hgb)、血小板(Platelet

13、,PLT)和紅細胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)(p<0.05)，第5天部分Mayo評分、排便次數(shù)、血便、腹痛、脈搏、CRP、Hgb、PLT、ESR、白蛋白(Albumin,ALB)(p<0.05)。多因素分析結(jié)果表明CS治療第3天及第5天的部分Mayo評分是預(yù)測第7天CS療效的獨立預(yù)測因素(p=0.012,p=0.009)。
　　3)ROC曲線分析顯示：基線期Mayo評分、CS治療

14、第3天和第5天部分Mayo評分、CRP、ESR、PLT均有預(yù)測價值，其中基線期Mayo評分AUC值為0.728，CS治療第3天部分Mayo評分、CRP、ESR、PLT的AUC值分別為0.883、0.832、0.746、0.746，CS治療第5天部分Mayo評分、CRP、ESR、PLT的AUC值分別為0.964、0.894、0.831和0.766。其他指標預(yù)測準確性低，AUC低于0.7。
　　2. IFX治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎療效觀

15、察
　　1）第8周時，臨床有效率為72.7%(8/11)，臨床緩解率為36.4%(4/11)，粘膜愈合率為45.6%(5/11)。
　　2）第26周時，臨床有效率為63.6.%(7/11)，臨床緩解率為36.4%(4/11)，粘膜愈合率為36.4%(4/11)，持續(xù)有效率（即在第8周及26周均獲得臨床療效）為45.5%(5/11)。
　　3）在第8周及26周時，Mayo評分、部分Mayo評分及Baron內(nèi)鏡評分與基線期

16、相比均有顯著差異(p<0.05)。在第8周時，CRP、PLT和ALB值與基線期相比差異有統(tǒng)計學意義(p=0.018,p=0.027,p=0.008)，治療第26周時CRP、ALB值與基線期相比差異有統(tǒng)計學意義(p=0.032,p=0.007)。
　　4)患者對IFX耐受性良好，未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。
　　3. CsA在急性重型激素抵抗UC拯救治療中的臨床療效
　　1）共8例患者納入研究，CsA治療7天后5例(62.5

17、%)患者臨床有效，治療14天后，6例(75.0%)患者臨床有效，在7天及14天時部分Mayo評分分別為4.6±1.5分和4.1±1.6分，與基線期部分 Mayo評分相比有明顯改善(p<0.001)，同時 CRP值與基線期相比差異有統(tǒng)計學意義(p=0.034，p=0.016)。
　　2）總體手術(shù)的發(fā)生率為25.0%(2/8),1例患者短期內(nèi)接受手術(shù)，另1例患者在治療3月后接受手術(shù)，在1月、3月、6月及1年其臨床有效率分別為75.0%

18、(6/8)、50.0%(4/8)、62.5%(5/8)、62.5%(5/8)，粘膜愈合率分別為50%(4/8)、37.5%(3/8)、37.5%(3/8)、37.5%(3/8)，Mayo評分、部分Mayo評分及Baron內(nèi)鏡評分與基線期相比均有明顯改善(p<0.05)。
　　3）在CsA靜脈使用期和口服用藥期，CsA的平均藥物濃度分別為174.77±60.55ng/ml和190.60±57.07 ng/ml，主要的副反應(yīng)有感覺異常

19、和肌痙攣、惡心和嘔吐、多毛癥、高血壓，沒有患者因不良反應(yīng)而停藥，在上述中低量藥物濃度范圍未見嚴重不良反應(yīng)。
　　4. AZA治療SDUC的療效及安全性評估
　　1）在AZA治療3個月、6個月、1年和2年時，其臨床有效率分別為65.4%、66.7%、71.5%、77.8%，臨床緩解率分別為26.9%、41.7%、52.5%、61.1%，粘膜愈合率分別為39.3%、53.6%、42.8%和70.0%。Mayo評分、部分Mayo評

20、分及Baron內(nèi)鏡評分與基線期相比均有明顯改善(p<0.05)。
　　2）總體手術(shù)發(fā)生率為14.3%（4/28）。平均累計激素年使用量(median cumulativeyearly steroid dose，MCSD mg/year)在AZA治療前1年及治療后第1年和第2年分別為4282 mg/年、1161mg/年和1042 mg/年。年平均發(fā)作次數(shù)在AZA治療前一年及治療后第一年和第二年分別為2.28、0.91和0.76次/年

21、。這兩項指標治療后均有明顯下降。3）僅有1例患者發(fā)生TPMT雜合子突變，但未見不良反應(yīng)發(fā)生。在AZA治療后第一年和第二年患者平均6-TGNs濃度分別為：242.7±79.4pmol/(8×108)RBC、285.5±125.2 pmol/(8×108)RBC，在AZA治療有效組和無效組中無差別(p>0.05)。9例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為32.1%(9/28)，以白細胞減少(7例)最常見，其中2例發(fā)生嚴重白細胞減少而停用AZA

22、。
　　結(jié)論：
　　1.大多數(shù)SUC患者在CS治療7天后有應(yīng)答，但仍有部分患者發(fā)展為激素依賴和激素抵抗的難治性 UC，Mayo評分和部分實驗室指標可以有效預(yù)測 CS的初期療效。
　　2.IFX顯著改善活動期中重度難治性UC患者的臨床癥狀和部分實驗室指標，治療獲益體現(xiàn)在第8及26周的臨床療效率、臨床緩解率和粘膜愈合率，IFX在中國難治性UC患者中具有良好的安全性和有效性。
　　3.在中低量藥物濃度范圍內(nèi)CsA治療S