四-磺酸基苯基卟啉-二氧化鈦納米晶須復(fù)合材料在生物成像與光動(dòng)力治療中的應(yīng)用研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、本文分為以下幾個(gè)部分進(jìn)行探討:
  一、卟啉衍生物/二氧化鈦納米復(fù)合材料的生物相容性和毒性評價(jià)
  四-磺酸基苯基卟啉(TSPP)是一種在光動(dòng)力治療中廣泛應(yīng)用的卟啉衍生物,然而,它著名的副作用卻影響了它的進(jìn)一步應(yīng)用。最近,二氧化鈦逐漸被應(yīng)用于各種疾病診療的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中,這包括各種癌癥和不同類型的感染。因此,在本文中我們重點(diǎn)探索了利用二氧化鈦納米晶須這種新型材料降低TSPP副作用的可能性。我們嘗試將不同濃度的TSPP,TiO

2、2-TSPP和TiO2注射給三組實(shí)驗(yàn)組大鼠,同時(shí)第四組不作處理作為對照。我們通過排泄系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的病理學(xué)、熒光成像、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)和血清酶檢測等指標(biāo)評價(jià)毒性。在全血細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果中,不同濃度的注射濃度和不同的注射材料都對實(shí)驗(yàn)結(jié)果有顯著的影響(p<0.01)。不同的注射劑量和注射試劑同時(shí)還顯著的(p<0.01)改變了血清酶的指標(biāo),這包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐和尿素氮等指標(biāo)。綜合了血清酶,全血細(xì)胞計(jì)數(shù),病例切片和熒光成像分析等

3、的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們發(fā)現(xiàn)低濃度的TSPP-TiO2復(fù)合材料是相對安全的。我們還用MTT實(shí)驗(yàn)來評估材料的細(xì)胞毒性,結(jié)果顯示相較于單獨(dú)TSPP加光照處理的實(shí)驗(yàn)組,TSPP-TiO2納米材料加光照處理的實(shí)驗(yàn)組的細(xì)胞存活率大幅提高。我們總結(jié)得出,TSPP的毒性會(huì)隨濃度的增加而變大;然而,通過二氧化鈦納米晶須的吸附可以有效的降低毒性。此外,相較于0.1 mM的TSPP,0.1 mM的TSPP結(jié)合0.6 mM的二氧化鈦納米晶須具有更好的生物安全性。

4、r>  二、TSPP-TiO2納米復(fù)合材料在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診療中的應(yīng)用研究
  類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是人類關(guān)節(jié)炎性疾病中的一種,并且正在影響百分之一人口的健康,它是一種由多因素觸發(fā)的自身免疫性疾病。到目前為止,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期診療仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。最近,納米級的二氧化鈦材料正在被應(yīng)用于各種癌癥和炎癥疾病的診療。在本文中我們嘗試?yán)眯滦偷腡SPP-TiO2復(fù)合材料來作為生物成像和光動(dòng)力治療試劑,從而實(shí)現(xiàn)對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診療。

5、結(jié)果表明,利用納米復(fù)合材料的光動(dòng)力治療方案可以通過顯著的降低(p<0.01)IL-17和TNF-α等指標(biāo)實(shí)現(xiàn)對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀的改善。此外,生物熒光成像也可以幫助我們在亞臨床階段診斷出疾病,并且在發(fā)病前標(biāo)記到受損的關(guān)節(jié)。
  三、TSPP-TiO2納米復(fù)合材料在光動(dòng)力治療過程中對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的生物標(biāo)志物和骨髓于細(xì)胞的影響
  光動(dòng)力療法是一種通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或者壞死來治療良性或者惡性腫瘤的方法,它也可以用來治療微生物

6、感染或者抑制自身性免疫疾病比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在本文中,我們利用TSPP和二氧化鈦納米晶須構(gòu)成的復(fù)合材料進(jìn)行針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的光動(dòng)力治療,并且評價(jià)治療對于生物標(biāo)志物(比如CAT,SOD,GPX,GR,TAO和MDA等)和骨髓干細(xì)胞增殖的影響。我們設(shè)置了四個(gè)動(dòng)物模型組,其中三組利用膠原誘導(dǎo)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型并分別給予TP-光照,TP-無光照和安慰劑處理,同時(shí)第四組不誘導(dǎo)模型作為健康動(dòng)物組對照。
  結(jié)果顯示,經(jīng)過處理的實(shí)驗(yàn)組,除

7、了TAO其他所有的氧化酶和生物標(biāo)志物指標(biāo)都發(fā)生了顯著的變化(p<0.01)。此外,我們還評估了納米復(fù)合材料光動(dòng)力治療對于骨髓干細(xì)胞生長增殖的影響,結(jié)果顯示,相較于50μl和100μl的實(shí)驗(yàn)組,給予25μl TP納米復(fù)合材料處理的實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞的密度最高(12.33×106個(gè)/孔)并且細(xì)胞增長率提高了33%。骨髓干細(xì)胞正在成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、組織工程和自身免疫性疾病抑制劑領(lǐng)域的焦點(diǎn)。因此,我們將類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的滑膜細(xì)胞同正常的骨髓干細(xì)胞共培養(yǎng),觀察

8、炎性細(xì)胞因子(TNF-α和IL-17)分泌的變化。結(jié)果顯示,骨髓干細(xì)胞的加入顯著的(p<0.01)降低了滑膜細(xì)胞中TNF-α的分泌(從31.10±1.92(SD) ng L-1到16.12±1.45(SD) ng L-1),同時(shí)對于IL-17無明顯的影響。我們驚喜的發(fā)現(xiàn),TSPP-TiO2納米復(fù)合材料在針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的光動(dòng)力治療中具有更好的生物安全性,可以降低氧化應(yīng)激反應(yīng)并且促進(jìn)骨髓干細(xì)胞的生長增殖,同時(shí)骨髓干細(xì)胞也可以降低滑膜細(xì)胞

9、分泌的炎性生物標(biāo)志物的水平。
  四、骨髓干細(xì)胞和TSPP-TiO2納米復(fù)合材料在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的光動(dòng)力治療中的協(xié)同作用
  類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因和治療仍然是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)挑戰(zhàn)。骨髓干細(xì)胞盡管是骨骼系統(tǒng)的附屬,卻已經(jīng)被報(bào)道應(yīng)用于各種自身免疫疾病的改善治療。同樣的,TSPP-TiO2納米復(fù)合材料優(yōu)良的診療效果也預(yù)示著其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域更加廣泛的應(yīng)用。因此,將復(fù)合材料同骨髓干細(xì)胞相結(jié)合的協(xié)同治療或許可以更好的改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診

10、療效果。我們發(fā)現(xiàn),外源的骨髓干細(xì)胞結(jié)合TSPP-TiO2納米復(fù)合材料可以在細(xì)胞層面和活體層面顯著的(p<0.01)降低膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎鼠模型的血清標(biāo)志物指標(biāo)(TNF-α和IL-17),同時(shí)影響其他的指標(biāo)比如關(guān)節(jié)炎癥狀評分,骨髓干細(xì)胞計(jì)數(shù),全血細(xì)胞計(jì)數(shù)等。此外,對于模型動(dòng)物的足、長骨的熒光生物成像和X光成像結(jié)果也顯示,協(xié)同治療具有很好的效果。我們可以相信,上述研究將為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診療提供全新的更加有效的方法。
  五、光動(dòng)力治療

11、后類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型的骨髓干細(xì)胞miRNA體外表達(dá)評價(jià)分析
  MicroRNA調(diào)控的基因表達(dá)已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于各種疾病,特別是癌癥、心血管疾病和自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究。骨髓干細(xì)胞同造血干細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和骨細(xì)胞共同存在于骨髓之中,因此,他們?nèi)魏我环N的變化都會(huì)對其他細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響。此外,有報(bào)道指出在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中,受損的骨組織會(huì)加劇這種相互影響。我們對于分別經(jīng)過TSPP和TSPP-TiO2納米復(fù)合材料光動(dòng)力治療的

12、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨髓干細(xì)胞的miRNA表達(dá)水平進(jìn)行評估。我們發(fā)現(xiàn),rno-mir-375-3p和rno-mir-196b-3p同對照組相比上調(diào)了100倍(分別為100.97和100.22).同樣的,在TSPP-TiO2納米復(fù)合材料處理的骨髓干細(xì)胞中上調(diào)的前十位miRNA分別為rno-mir-rno-miR-143-5p(34.40),rno-miR-141-3p(32.21),rno-miR-206-3p(21.82),rno-miR-1

13、81b-5p(21.45),rno-miR-190a-5p(21.17),rno-miR-301a-3p(14.07),rno-miR-497-5p(11.62)和rno-miR-363-5p(10.88)。既然相較于TSPP對照組,TSPP-TiO2納米復(fù)合材料可以非常好的改善關(guān)節(jié)炎模型的癥狀,那么我們大膽猜測上述這些上調(diào)的miRNA同樣可以影響相鄰的造血干細(xì)胞和關(guān)節(jié)滑膜的內(nèi)環(huán)境。上述結(jié)果表明,TSPP同二氧化鈦納米晶須相結(jié)合可以降低

14、毒副作用,改善生物相容性,并且我們在早期診斷的基礎(chǔ)上改善了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀,從而實(shí)現(xiàn)了對于疾病的診療一體。我們相信,上述納米復(fù)合材料不僅僅可以應(yīng)用在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診療,同樣也可以擴(kuò)展應(yīng)用到其他的傳染性和非傳染性的疾病,特別是Ⅱ型糖尿病的相關(guān)研究中。
  六、TSPP-TiO2納米復(fù)合材料在其他疾病,比如糖尿病中的應(yīng)用
  糖尿病(DM)是一種導(dǎo)致人高血糖的疾病,而光動(dòng)力療法已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于腫瘤組織消融和自身免疫性疾病的

15、改善?;诖?,我們猜想基于TSPP-TiO2納米復(fù)合材料的光動(dòng)力療法同樣可以應(yīng)用于糖尿?。á裥突颌蛐停┑闹委?。我們選取了三組動(dòng)物模型,既Ⅰ型糖尿病組,Ⅱ型糖尿病組和正常組。結(jié)果表明,基于TSPP-TiO2納米復(fù)合材料的光動(dòng)力療法可以顯著地(p<0.01)降低Ⅱ型糖尿病組的血糖水平,而Ⅰ型糖尿病組無明顯變化。此外,我們評估光動(dòng)力治療后不同時(shí)間間隔的血糖水平(1、2、8、24小時(shí)),結(jié)果顯示在一小時(shí)和兩小時(shí),血糖水平分別下降了31%和33%

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