GPCR家族C成員VFTM的系統(tǒng)進(jìn)化分析及靶向GB1-VFTM的熒光探針開發(fā).pdf

1、GPCR家族C成員是一類獨(dú)具特色的GPCR，它們擁有大的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，其中包括捕蠅夾模塊VFTM。VFTM主要負(fù)責(zé)配體的識(shí)別與結(jié)合，同時(shí)與細(xì)菌轉(zhuǎn)運(yùn)小分子氨基酸的PBP具有一定的序列相似性。由于家族C成員的VFTM具有結(jié)構(gòu)相似性，而且其功能在不同亞組中發(fā)生了顯著的歧化，因此通過系統(tǒng)進(jìn)化分析以及正向選擇性檢測(cè)，研究家族C成員的VFTM，對(duì)于闡述其進(jìn)化歷程顯得尤為重要。五個(gè)典型的家族C亞組，mGluRs、CaSR、T1R、GB1和GB2，其V

2、FTM被用來檢驗(yàn)正向選擇壓力條件下的功能歧化，從而對(duì)各個(gè)VFTM的選擇性限制改變進(jìn)行評(píng)價(jià)。另外，通過推測(cè)祖先VFTM的三維結(jié)構(gòu)，從結(jié)構(gòu)上也展示了VFTM在進(jìn)化歷程上的改變形式。 研究結(jié)果顯示，GPCR家族C成員VFTM具有顯著性的選擇性限制改變，暗示在家族C的進(jìn)化歷程中，基因復(fù)制事件后功能歧化對(duì)于塑造各個(gè)VFTM的特性起關(guān)鍵性作用。同時(shí)，正向選擇壓力也可能介入到了這個(gè)進(jìn)化歷程中，驅(qū)動(dòng)VFTM的功能歧化過程。系統(tǒng)進(jìn)化也顯示，在塑

3、造五個(gè)典型的家族C亞組過程中，可能存在三次連續(xù)的基因復(fù)制事件。五個(gè)亞組成員通過各自不同位點(diǎn)的功能歧化，逐步改造和形成自身的結(jié)構(gòu)與功能。因此，GPCR家族C成員VFTM的進(jìn)化歷程，即是正向選擇壓力驅(qū)動(dòng)功能歧化，通過三次連續(xù)的基因復(fù)制事件，對(duì)VFTM進(jìn)行結(jié)構(gòu)與功能的改造過程。另外，參與家族C成員VFTM功能歧化的位點(diǎn)可能是潛在的藥物靶點(diǎn)，對(duì)于進(jìn)一步研究家族C成員VFTM的精細(xì)激活過程以及研發(fā)特異性的激動(dòng)劑或拮抗劑，都將產(chǎn)生重要的研究意義。