傳導性DNA堿基分子設計及其結構性質理論表征.pdf

1、DNA是生物體中存儲和表達遺傳信息的物質基礎，具有自組裝、自我復制等特點。這些特點既保證了其作為遺傳信息載體的穩(wěn)定性，也為其作為結構基礎構建功能性分子器件提供了可能。DNA骨架具有很強的柔韌性，在將堿基組裝成直鏈壓縮結構方面表現(xiàn)出優(yōu)異的性能。而堿基作為DNA的“官能團”，在DNA的許多生物功能中都發(fā)揮承載信息和特征識別的作用。盡管天然堿基在生物體系中成功地承載許多職能，但是考慮到數(shù)量極其巨大的具有各種結構的有機分子，這四種堿基還是具有很

2、大的局限性，如:DNA的堿基之間在極性或者堆積性能上的差別并不是很大，也沒有表現(xiàn)出很強的親電性和親核性;只提供了四組氧化還原電勢;四種DNA堿基只能吸收紫外范圍的光線，幾乎沒有熒光效應等。因此，我們可以設想去修改或者擴充這些性質。本文圍繞DNA堿基修飾及其電磁性質的研究這一主題開展了一系列的工作，并取得了一些有意義的研究成果，具體如下:
　　 (1)當前，新型的DNA結構單元的設計是一項令許多人感興趣的課題。最近的研究進展表明，

3、與天然堿基相比，雜環(huán)擴環(huán)修飾的鳥嘌呤類似物具有更好的性質。在這項工作中，我們對腺嘌呤進行了雜環(huán)擴環(huán)修飾，并用密度泛函理論和分子動力學模擬的方法對擴環(huán)腺嘌呤類似物的結構和電子性質進行了研究。結果表明，我們設計的腺嘌呤類似物能夠與相應的天然堿基結合從而形成穩(wěn)定的堿基對，并且這種腺嘌呤類似物與天然的胸腺嘧啶通過沃森-克里克氫鍵相結合的結合能與天然堿基對的結合能非常接近。其質子轉移互變異構體也與天然腺嘌呤的相關結構類似。而且，與天然堿基或堿基對

4、相比，大多數(shù)擴環(huán)修飾的腺嘌呤堿基以及堿基對都具有更低的電離勢。尤其地，幾種腺嘌呤類似物的電離勢甚至低于天然的鳥嘌呤。最高占據(jù)軌道和最低未占據(jù)軌道的能差表現(xiàn)出類似的趨勢，大多數(shù)腺嘌呤類似物及相關堿基對的能差都比天然堿基和堿基對的相應值要小。此外，分子動力學模擬結果表明，與天然堿基對一樣，擴環(huán)修飾的腺嘌呤與天然胸腺嘧啶結合形成的堿基對能夠堆積形成穩(wěn)定的類DNA雙螺旋結構。顯然，這些結果都意味著雜環(huán)修飾的腺嘌呤在構建DNA基分子線和擴展基因字

5、母表方面的潛在應用價值。
　　 (2)在嘌呤堿基修飾的工作中，我們證明了擴環(huán)修飾鳥嘌呤和腺嘌呤符合擴展基因字母表和設計具有更好的傳導性能的DNA堿基的設計目標。因此，我們將此擴環(huán)修飾策略應用到了嘧啶堿基上，并將其對嘧啶堿基和嘌呤堿基的不同影響進行了比較。我們采用了四種有機雜環(huán)對胞嘧啶和胸腺嘧啶進行了修飾，分別得到了四種擴環(huán)修飾結構。相關的結構和傳導性質用量子化學計算和分子動力學模擬的方法來澄清。計算結果表明修飾堿基能夠選擇性的與

6、其天然配對物結合，并堆積形成雙螺旋，其穩(wěn)定性可與天然DNA相比。由擴環(huán)嘧啶堿基和天然嘌呤堿基結合形成的堿基對的最高占據(jù)軌道和最低未占據(jù)軌道的能差比天然堿基對的要小;由擴環(huán)堿基對堆疊形成的雙螺旋直徑擴大，螺距與扭轉角變小，這些都有利于DNA的傳導性，這個結論在電離勢和自旋密度分布的計算結果中同樣得到驗證。此外，擴環(huán)修飾導致堿基間雙質子轉移反應的活化能和反應熱降低。核磁和紫外吸收光譜的計算表明，雜環(huán)的引入有利于配對堿基之間的橫向電子通訊，這

7、顯然有利于沿DNA鏈的電荷傳導。將本文中的計算結果與我們報道過的嘌呤堿基擴環(huán)修飾的研究相比較可知，擴環(huán)修飾對嘧啶堿基的影響要大于嘌呤堿基?？傊覀兊墓ぷ鳛閿U環(huán)堿基在擴展基因字母表和設計DNA基分子導線方面的應用提供了理論依據(jù)。
　　 (3)蛋白質與DNA相互作用對DNA的功能機制發(fā)揮著極其重要的作用。特別是一些氫鍵基團與DNA在大溝、小溝相互作用調控著DNA復制、轉錄、信號傳導、電荷轉移等功能過程。因此，本工作選擇了比較常見的

8、質子化精氨酸殘基與鳥嘌呤堿對的作用問題，探討其對DNA電荷遷移的影響。我們利用密度泛函理論計算方法對質子化精氨酸殘基的結構進行了優(yōu)化，并使其在DNA的大溝和小溝方向與鳥嘌呤結合。選取其中的十種相互作用模式作為研究對象，并對其復合物首先進行優(yōu)化，然后選取其中最穩(wěn)定的三種進行進一步的分析。電離勢和電子親和勢的計算結果表明，質子化精氨酸殘基的結合導致G-C堿基對的電離勢明顯升高，而電子親和勢降低。DNA中電荷遷移的兩種可能的反應途徑分別是空穴

9、轉移和電子轉移，我們對這兩種反應途徑的活化能和反應熱的計算表明，空穴轉移過程的活化能和反應熱升高，而電子轉移過程的相關能量數(shù)據(jù)則降低。盡管如此，空穴轉移仍然是DNA中電荷遷移的主要反應途徑。對空穴轉移反應的進一步研究表明，質子化精氨酸殘基與鳥嘌呤的結合使得空穴轉移反應的決速步驟發(fā)生改變。通過對核小體中沿DNA鏈的電荷遷移反應的熱力學和動力學數(shù)據(jù)的計算，可以得到以下結論，質子化精氨酸殘基與鳥嘌呤的相互作用對DNA中電荷遷移的影響程度取決于

10、其相互作用距離，且當這個距離大于7(A)時，質子化精氨酸殘基的影響基本可以忽略。
　　 (4)為了得到能夠構建具有更新穎的電磁性質的DNA基分子線的結構單元，基于上述的修飾方案，我們在核酸堿基的結構當中引入了一個環(huán)戊二烯自由基進行擴環(huán)修飾。采用對稱性破缺(BS)的非限制性方法揭示了雙自由基分子的磁相互作用。我們以雙自由基堿基對和雙自由基雙螺旋為研究體系，分別檢查了堿基對內部和堿基對之間的磁耦合。我們采用了完全活性空間自洽場方法(

11、CASSCF)對這些雙自由基體系進行了計算以確定其自旋狀態(tài)。雙自由基體系的磁性特征可采用磁交換耦合常數(shù)(J)來表征。上述研究結果表明，引入自由基后的核酸堿基(r-bases)具有穩(wěn)定的結構，其電子自旋密度主要分布在所引入的環(huán)戊二烯自由基五元環(huán)上。對于雙自由基引入的堿基對，其能量基態(tài)為對稱性破缺的開殼層單重態(tài)，并且由J值可知，其堿基對內部的磁相互作用相對較弱。與此相反，對于雙自由基引入的雙層堿基結構的研究表明，堿基對間的磁相互作用相對較強