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1、眾所周知,隨著糖尿病及心血管等疾病的日趨嚴(yán)重,天然藥物在衛(wèi)生服務(wù)體系中扮演著日益重要的角色。自古以來(lái),草藥被廣泛用于治療各種疾病。其原因在于草藥中所包含的生物活性物質(zhì)具有良好的療效和較低的副作用。如今,隨著高通量篩選技術(shù)及組合化學(xué)的發(fā)展,植物作為藥物的主要來(lái)源物質(zhì),在公共衛(wèi)生體系中具有良好的應(yīng)用前景。一些天然活性成分經(jīng)證實(shí)具有廣泛的藥理活性,可多靶點(diǎn)治療某些代謝綜合癥,諸如糖尿病、血脂異常以及其他心血管疾病。然而,超過(guò)40%的有效成分高
2、度親脂,水溶性較差,從而導(dǎo)致其吸收受限,生物活性難以發(fā)揮,繼而產(chǎn)生一系列藥物控制難題,如無(wú)效劑量、個(gè)體差異、首過(guò)肝代謝嚴(yán)重、治療效果不佳等。紫蘇醛是一種天然活性成分,提取自富含精油植物-紫蘇,具有潛在的藥用價(jià)值。該成分具有多種生物藥物活性,如:抗炎癥、抗過(guò)敏、抗腫瘤、抗氧化、抗癌、血管舒張以及神經(jīng)保護(hù)功效等。然而,紫蘇醛具有刺激性氣味、水溶性差且缺乏合適的給藥途徑,其臨床應(yīng)用受到限制。此外,紫蘇醛對(duì)于某些代謝紊亂疾病的療效,諸如糖尿病,
3、血脂異常等,還有待考證。因此,為了增加患者依從性,對(duì)于紫蘇醛及其相應(yīng)制劑的開(kāi)發(fā)刻不容緩。本課題擬通過(guò)開(kāi)發(fā)新型給藥系統(tǒng),對(duì)紫蘇醛的降血糖及降血脂功效進(jìn)行探究,以期達(dá)到治療糖尿病及高脂血癥的目的。本研究共分為5個(gè)部分:
第一章天然活性成分及新型給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展
本章節(jié)對(duì)天然活性產(chǎn)物紫蘇醛以及新型給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。首先簡(jiǎn)要介紹了藥源生物活性物質(zhì)對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥高脂血癥的治療。其次,本研究對(duì)紫蘇醛的物理化學(xué)性質(zhì)、
4、藥理學(xué)研究現(xiàn)狀及前景逐一闡述。最后,本章對(duì)新型給藥系統(tǒng)增強(qiáng)生物活性物質(zhì)的藥效進(jìn)行了展望。
第二章紫蘇醛脂質(zhì)納米制劑的制備、工藝優(yōu)化及其表征
本章成功制備了三種新型負(fù)載紫蘇醛的脂質(zhì)納米制劑:紫蘇醛納米自微乳給藥系統(tǒng)(PAH-SNEDS)、PAH-SNEDS微丸和紫蘇醛脂質(zhì)體納米制劑(PAH-LNF)。通過(guò)D-最優(yōu)設(shè)計(jì)進(jìn)行處方優(yōu)化,其中,PAH-SNEDS的三因素分別為40%(w/w)的藥物油相,X1(紫蘇醛-肉豆蔻酸異
5、丙酯/中鏈甘油三酯的混合物,1:1,w/w);48%的表面活性劑,X2(聚氧乙烯蓖麻油);12%的助表面活性劑,X3(PEG200),建立線性模型并優(yōu)化,得到的二次回歸模型(方程為y=4.85a+3.96b+0.055ab-4.34a2-0.19b2+94.30,其中y、a、b分別為包封率、磷脂與膽固醇之比、PAH質(zhì)量)同樣用于優(yōu)化 PAH-LNF(12 mg/ml)。經(jīng)優(yōu)化后所得PAH-SNEDS為均勻的球形液滴,其平均粒徑、多分散系
6、數(shù)(PDI)及Zeta電位分別為32.8±0.1 nm,0.270±0.029以及-10.14±0.66 mV,而所制備的PAH-LNF(單層脂質(zhì)體)呈現(xiàn)較大粒徑(135.3±0.3 nm)、更小的PDI(0.216±0.110)及更高的穩(wěn)定性(-49.9±0.2 mV)。PAH-SNEDS和PAH-LNF均表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性。通過(guò)體外釋放實(shí)驗(yàn),二者的溶解度顯著高于游離紫蘇醛。此外,以MCC為填充劑、10%交聯(lián)聚維酮為粘合劑的PAH-S
7、NEDS微丸是一種理想的PAH固體納米制劑。
第三章紫蘇醛納米自微乳給藥系統(tǒng)口服生物利用度及對(duì)高脂飲食模型鼠的降血脂活性研究
本章主要研究紫蘇醛納米自微乳制劑給藥系統(tǒng)(PAH-SNEDS)對(duì)高脂飲食模型鼠降血脂功效的口服利用度。與游離紫蘇醛相比,PAH-SNEDS顯著高了紫蘇醛的口服生物利用度(206.18%),該結(jié)果初步證明納米自微乳給藥系統(tǒng)適用于液態(tài)生物活性物質(zhì)。此外,口服PAH-SNEDS可顯著降低高脂模型鼠的
8、血清總膽固醇,甘油三酯及低密度脂蛋白含量,同時(shí)提高了高密度脂蛋白水平。以上實(shí)驗(yàn)表明,納米自微乳給藥系統(tǒng)可顯著提高紫蘇醛的降血脂活性。綜上所述,紫蘇醛具有良好的降血脂活性。
第四章紫蘇醛納米脂質(zhì)體的組織分布及在泊洛沙姆-407高脂模型鼠中降血脂活性研究
紫蘇醛納米脂質(zhì)體可顯著改善紫蘇醛在泊洛沙姆-407高脂模型中的藥理活性。相較于游離紫蘇醛,PAH-LNF顯著增加了紫蘇醛溶解度和相對(duì)生物利用度。其AUC、T1/2、Cm
9、ax, MRT、Tmax等參數(shù)分別提高了2.7倍、1.5倍、1.3倍、1.3倍以及1.5倍。組織分布實(shí)驗(yàn)表明,紫蘇醛在肝臟,肺,脾,腎,腦及心臟中的分布依次遞減。此外,給藥后,血清總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白顯著下降,而高密度脂蛋白則呈現(xiàn)上升趨勢(shì);該結(jié)果進(jìn)一步表明紫蘇醛具有潛在的降血脂活性。PAH-LNF還顯著增強(qiáng)過(guò)氧化物歧化酶(SOD)以及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活性并降低了丙二醛(MDA)活性。該結(jié)果證明紫蘇醛具有良好
10、的抗氧化及肝臟保護(hù)功效。因此,納米脂質(zhì)體可作為紫蘇醛高效傳
遞的良好載體。
第五章 PAH-SNEDS的原位腸灌流及對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病的降血糖、抗炎抗氧化活性的研究
本部分首次研究了PAH-SNEDS的降血糖作用并進(jìn)行了原位腸灌流實(shí)驗(yàn)。通過(guò)腹腔注射阿脲四氧嘧啶建立糖尿病大鼠模型,設(shè)置高、中、低濃度的PAH-SNEDS實(shí)驗(yàn)組,游離PAH組(陰性對(duì)照)以及二甲雙胍陽(yáng)性對(duì)照組持續(xù)給藥21天。通過(guò)空腹血糖濃度、
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