2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、背景:
  紫杉醇是目前治療乳腺癌和卵巢癌的一線藥物,臨床療效較好。但是,紫杉醇的水溶性低是它的一大缺點,而臨床使用的紫杉醇助溶劑又有一些嚴(yán)重的副作用,如神經(jīng)毒性,腎毒性等。此課題中,氧化石墨烯紫杉醇(graphene oxide-paclitaxel,GO-PTX)和功能化的氧化石墨烯紫杉醇(functionalized graphene oxide-paclitaxel,PGO-PTX)是以氧化石墨烯和功能化的氧化石墨烯為載體

2、,經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾及活性篩選后得到的新型紫杉醇載體藥物。前期研究表明,PGO-PTX和GO-PTX具有載藥量較高,水溶性較強(qiáng),毒性較低的特點,在未來臨床應(yīng)用中具有廣闊的發(fā)展前景。
  目的:
  本課題旨在對GO-PTX和PGO-PTX,從細(xì)胞和動物水平,進(jìn)行抗腫瘤藥效學(xué)評價及大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究,為該新型載體藥物的更深入研究提供理論依據(jù)。
  方法:
  PGO-PTX、GO-PTX對A2780細(xì)胞生長和凋亡誘導(dǎo)

3、的影響
  本實驗采用經(jīng)典的MTT(四氮唑鹽)法,通過實驗數(shù)據(jù)計算細(xì)胞存活率及PGO-PTX、GO-PTX藥物的IC50,評價PGO-PTX、GO-PTX藥物對人卵巢癌細(xì)胞株A2780的增殖抑制作用,以及PGO、GO藥物載體對人卵巢癌細(xì)胞株A2780的毒性作用。同時,采用DAPI染色法檢測細(xì)胞凋亡效應(yīng),通過對熒光顯微鏡下細(xì)胞形態(tài)學(xué)的分析,評價PGO-PTX、GO-PTX的凋亡誘導(dǎo)作用,得出實驗結(jié)論。
  PGO-PTX、GO

4、-PTX對荷瘤裸鼠移植癌的藥效學(xué)研究
  本實驗建立了人卵巢癌細(xì)胞株A2780裸鼠移植瘤模型,進(jìn)行了PGO-PTX、GO-PTX藥物對荷瘤裸鼠移植癌的藥效學(xué)研究。20只雌性裸鼠隨機(jī)剪腳趾編號,均分為四組,即模型對照組,陽性對照組,PGO-PTX藥物組、GO-PTX藥物組。根據(jù)不同分組,在當(dāng)天及第3、5、7、9天尾靜脈注射相應(yīng)藥物或空白溶媒,并測量瘤塊大小。最后一天處死取瘤,稱重。對不同時間的腫瘤體積及瘤重抑瘤率進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析,得

5、出實驗結(jié)論。
  血漿中PGO-PTX、GO-PTX分析方法的建立
  樣品處理采用甲基叔丁基醚沉淀蛋白的方法,選擇硝苯地平為內(nèi)標(biāo),以乙腈-水(0.05%甲酸,PH=3.5)=45:55(v/v)為流動相等度洗脫,流速為0.2 mL/min,進(jìn)樣量10μL。以Thermo BDS HYPERSIL C18(2.1×100 mm I.D.,2.4μm)柱進(jìn)行分離;采用三重四級桿質(zhì)譜儀,以電噴霧電離源作為液相和質(zhì)譜連接的接口,多

6、反應(yīng)監(jiān)測(MRM)模式進(jìn)行正離子檢測。用于定量檢測的離子對為m/z876.3→m/z308.0(紫杉醇)和m/z347.3→m/z315.4(內(nèi)標(biāo)硝苯地平)。通過對分析方法的確證,得出實驗結(jié)論。
  PGO-PTX、GO-PTX在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究
  本實驗進(jìn)行了PGO-PTX、GO-PTX在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究,為藥物在動物體內(nèi)的變化規(guī)律提供重要的評價參數(shù)。將12只SD大鼠隨機(jī)分為三組,即紫杉醇組,PGO-

7、PTX組、GO-PTX組,每組4只,雌雄各半。實驗前一天 SD大鼠禁食過夜后,每組分別以0.14 mg/kg的藥物劑量,尾靜脈注射14μmol/L的紫杉醇、PGO-PTX和GO-PTX。分別于給藥前,及給藥后0,0.038,0.25,0.5,1,2,4,6,8小時,毛細(xì)管眼眶采血。檢測大鼠尾靜脈注射后的血藥濃度,并采用DAS2.0統(tǒng)計軟件計算相關(guān)藥動學(xué)參數(shù),繪制血藥濃度-時間曲線,得出實驗結(jié)論。
  結(jié)果:
  PGO-PT

8、X、GO-PTX對A2780細(xì)胞生長和凋亡誘導(dǎo)的影響
  PGO-PTX、GO-PTX藥物對人卵巢癌細(xì)胞株A2780的增殖有抑制作用,其IC50分別為2.59μmol/L和2.44μmol/L。與陽性藥物紫杉醇注射液相比,PGO-PTX、GO-PTX藥物對人卵巢癌細(xì)胞株A2780的抑制作用無顯著性差異。藥物載體 PGO略有細(xì)胞毒性,GO沒有顯著的細(xì)胞毒性。同時,對給予不同濃度的PGO-PTX、GO-PTX藥物后的細(xì)胞進(jìn)行鏡下形態(tài)學(xué)

9、觀察,發(fā)現(xiàn)均有不同程度的細(xì)胞邊緣缺失,細(xì)胞核碎裂等變化。與陽性對照組相比,其凋亡誘導(dǎo)作用相當(dāng)。同時,隨著藥物濃度的遞增,凋亡誘導(dǎo)作用呈現(xiàn)增強(qiáng)的趨勢。
  PGO-PTX、GO-PTX對荷瘤裸鼠移植癌的藥效學(xué)研究
  實驗結(jié)果表明,與模型對照組相比,PGO-PTX藥物組、GO-PTX藥物組對小鼠卵巢癌移植瘤生長均有顯著的抑制作用,瘤體積有變小或不再生長的趨勢,瘤重抑瘤率分別為38.5%、40%。與陽性對照組相比,PGO-PTX

10、藥物組、GO-PTX藥物組與其腫瘤生長抑制作用相當(dāng)。本研究結(jié)果證明PGO-PTX、GO-PTX具有一定的抗癌效果。
  血漿中PGO-PTX、GO-PTX分析方法的建立
  本實驗所建立的測定大鼠血漿中PGO-PTX、GO-PTX的LC-MS/MS分析方法,樣品的測定不受血漿中雜質(zhì)的干擾,血漿中紫杉醇的線性范圍為0.25~1000 ng·mL-1,線性關(guān)系良好(R=0.9978),最低檢測濃度為0.25 ng·ml-1,提取

11、回收率高于75%,批內(nèi)和批間精密度RSD均小于10%,準(zhǔn)確度在0.53%~8.04%,待測藥基質(zhì)效應(yīng)在87.57%~101.68%之間,內(nèi)標(biāo)提取回收率和基質(zhì)效應(yīng)分別為89.90%、97.34%。樣品的室溫,凍融、進(jìn)樣盤及長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明,在本測定條件下,樣品較穩(wěn)定,未見明顯降解。該方法符合生物樣品分析要求,且專屬性強(qiáng),靈敏度高,適用于大鼠血漿藥代動力學(xué)的研究。
  PGO-PTX、GO-PTX在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究

12、>  大鼠血漿PGO-PTX、GO-PTX和紫杉醇的AUC0-t分別為4.36±0.92μg/L*h、21.48±5.81μg/L*h和24.17±4.92μg/L*h,T1/2為3.18±2.86 h、2.68±0.77 h和2.17±1.39h。實驗結(jié)果表明,PGO-PTX的AUC0-t遠(yuǎn)小于紫杉醇,而GO-PTX與紫杉醇的藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果相似。
  結(jié)論:
  在細(xì)胞、動物藥效學(xué)實驗中,PGO-PTX、GO-PTX皆

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