臨床試驗期中分析中的兩個統(tǒng)計學(xué)問題.pdf

1、期中分析是指在試驗正式完成前，根據(jù)事先制定的統(tǒng)計分析計劃，對處理組間的有效性和安全性所進行的分析。期中分析能夠及時監(jiān)測試驗的安全性，盡早確認(rèn)藥物的有效性，還可進行樣本量的重新估計。在期中分析的這三類目的中，因安全性問題或藥物無效而提前終止試驗無可厚非，但因有效而早期終止試驗仍存在爭議。再者，由于盲態(tài)下樣本量的再估計對統(tǒng)計方法的技術(shù)挑戰(zhàn)和生存資料的特殊屬性，生存資料的盲態(tài)下樣本量再估計方法鮮有報道。本研究圍繞期中分析目的，就現(xiàn)存的這兩個問

2、題展開探索。
　　本研究的第一部分通過公式推導(dǎo)和模擬試驗的方法考察在因有效而早期終止的臨床試驗中處理效應(yīng)能否被準(zhǔn)確估計。針對正態(tài)結(jié)果變量和二分類結(jié)果變量，本研究推導(dǎo)了實際效應(yīng)和估計效應(yīng)的關(guān)系式，所得不等式顯示期中分析時有統(tǒng)計學(xué)意義的組間均數(shù)之差/率差（樣本效應(yīng)），大于真實組間差異（總體效應(yīng)）。模擬試驗的結(jié)果同樣顯示，期中分析時有統(tǒng)計學(xué)意義的組間均數(shù)之差/率差與真實組間差異的比值始終大于1，即使采用Peto，O'Brien-Flem

3、ing或Pocock法進行期中分析時的α水準(zhǔn)校正，估計值依然明顯高于真實值。另外，本研究第一部分以正態(tài)結(jié)果變量為例，嘗試將基于成組序貫設(shè)計的逐段排序法應(yīng)用于期中分析中因有效而早期結(jié)束試驗時處理效應(yīng)的估計，并通過模擬試驗對所得中位無偏估計值進行評價，結(jié)果表明:該方法的校正效果對于2階段（期中分析1次），3階段設(shè)計（期中分析2次）并不明顯，只在多階段設(shè)計（期中分析次數(shù)≥3）的后期期中分析中顯現(xiàn)，但存在低估真實效應(yīng)的風(fēng)險。因而，正態(tài)結(jié)果變量和

4、二分類結(jié)果變量的早期終止臨床試驗的確存在效應(yīng)高估的風(fēng)險，且校正估計效應(yīng)的方法并不十分完善。由此，我們并不建議對臨床試驗實行早期終止，不論是探索性試驗還是確證性試驗。
　　本研究的第二部分嘗試將EM算法應(yīng)用于兩組生存資料的盲態(tài)下樣本量再估計過程中?；谥笖?shù)分布和Weibull分布，本研究分別推導(dǎo)了風(fēng)險比EM估計算法的E步和M步計算公式，并且通過模擬試驗考察所推導(dǎo)EM算法的統(tǒng)計學(xué)屬性，包括初始值設(shè)置，樣本量要求，組間分配比例。另外還通

5、過模擬試驗全面考察了所推導(dǎo)EM算法在指數(shù)分布和Weibull分布下的估計效果。結(jié)果顯示:所推導(dǎo)EM算法對初始值的要求并不苛刻，雖然初始值的方向?qū)⒂绊戯L(fēng)險比估計值的方向，但風(fēng)險比的方向并不影響樣本量的估計。所推導(dǎo)EM算法對樣本量有一定要求，真實風(fēng)險比越小，所需樣本量越大，在兩組樣本等比例分配時，EM估計效果最佳。所推導(dǎo)EM算法的平均估計效果較好，估計值均數(shù)接近真實值，然而單一估計結(jié)果并不穩(wěn)定，呈現(xiàn)雙峰分布。因而，本研究所推導(dǎo)EM算法離實際