新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)問題

1、鄭筱萸主編《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》 （試行）北京.中國醫(yī)藥科技出版社　2002.5 第一版. “化學(xué)藥品和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則” （P85-P97）,新藥臨床試驗(yàn)必須遵守《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品質(zhì)量臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）、 《藥品臨床研究的若干規(guī)定》以及其它相關(guān)規(guī)定。,一、前言,,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)對(duì)臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定 第十六條 臨床

2、試驗(yàn)開始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案應(yīng)由研究者與申辦者和統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。,一、前言,,第十七條 臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：1. 臨床試驗(yàn)的題目。2. 試驗(yàn)的目的和目標(biāo)；試驗(yàn)的背景，非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，試驗(yàn)藥物作用（注：包括有效性和副作用）存在人種差異的可能。3. 申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所，試驗(yàn)研究者的姓名、資格和地址。,一、前

3、言,,4. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平。5. 受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法。 6. 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)。7. 試驗(yàn)用藥和對(duì)照藥的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說明。8. 擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等。,,9. 試驗(yàn)用藥，包括安慰劑、對(duì)照藥的登記與使用記錄、

4、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件的制度。10.臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施。11.中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。12.規(guī)定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析。13.受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)。14.不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理措施，隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸。,,15.試驗(yàn)藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定。16.統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分

5、析數(shù)據(jù)集的定義和選擇。17.數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定。18.臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。19.對(duì)試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)考慮。20.臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期。21.試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施。22.各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定。23.參考文獻(xiàn)。,,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的參考資料1、 《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》培訓(xùn)教材　　主編：國家藥品監(jiān)督管理局　　中國醫(yī)藥科技出版社1、“新藥臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)新進(jìn)展”　　主編：蘇炳華

6、，副主編：何清波　姚晨　　上海科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社2、姚晨等　“新藥II期臨床試驗(yàn)方案的擬定”　　中國臨床藥理學(xué)雜志　2000.05,1．觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)是指能反映新藥療效或安全性的觀察項(xiàng)目。其中定量指標(biāo)是借助儀器等進(jìn)行測量來反映研究對(duì)象的客觀狀態(tài)或觀察結(jié)果，屬于客觀指標(biāo)。定性指標(biāo)是由病人回答或醫(yī)生定性判斷來描述觀察結(jié)果，屬于主觀指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)學(xué)中常將觀察指標(biāo)稱為變量(variable)，定量指標(biāo)稱為數(shù)值變量，定性指

7、標(biāo)稱為分類變量。分類變量不論是二分類，是有序或無序，都必須在設(shè)計(jì)方案中有明確的定義和可靠的依據(jù)，不允許在事后隨意修改。必須指出，把數(shù)值變量轉(zhuǎn)化為分類變量時(shí)，往往會(huì)喪失部分信息，導(dǎo)致檢驗(yàn)效能(power)降低。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,主要變量(primary variable)又稱目標(biāo)變量或主要終點(diǎn)。主要變量能夠?yàn)榕R床試驗(yàn)?zāi)康奶峁┛尚抛C據(jù)。臨床試驗(yàn)的主要變量應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)。主要

8、變量必須在臨床試驗(yàn)前確定，在試驗(yàn)方案中要有明確的定義，必要時(shí)說明其選擇的理由。主要變量的數(shù)目不宜太多。 次要變量(secondary variable)是指與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在試驗(yàn)方案中也需明確說明與定義。 在評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的療效或安全性時(shí)均應(yīng)以主要變量為依據(jù)。,觀察指標(biāo)----主要變量和次要變量,如果從與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的多個(gè)指標(biāo)中難以確定單一的主要變量時(shí)，可按預(yù)先確定

9、的計(jì)算方法，將多個(gè)指標(biāo)組合起來構(gòu)成一個(gè)復(fù)合變量(composite variable)。臨床上常采用的量表(rating scale)就是一種復(fù)合變量。當(dāng)組成復(fù)合變量的某些單項(xiàng)指標(biāo)具有臨床意義時(shí)，也可以同時(shí)單獨(dú)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,觀察指標(biāo)----復(fù)合變量,將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人的病情及其改變總的印象綜合起來所設(shè)定的指標(biāo)稱為全局評(píng)價(jià)變量(global assessment variable)，它通常是有序分類指標(biāo)。全局評(píng)價(jià)變量在最后判定(如

10、分屬不同等級(jí))時(shí)往往含有一定的主觀成份。如必須通過全局評(píng)價(jià)變量確認(rèn)療效或安全性時(shí)，在試驗(yàn)方案中一定要明確規(guī)定判斷等級(jí)的方法，并提供依據(jù)和理由。全局評(píng)價(jià)變量中的客觀指標(biāo)一般應(yīng)該同時(shí)單獨(dú)作為主要變量進(jìn)行分析。,觀察指標(biāo)----全局評(píng)價(jià)變量,2．偏倚的控制 偏倚(bias)又稱偏性，是指在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案、執(zhí)行臨床試驗(yàn)、分析評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，有關(guān)影響因素的系統(tǒng)傾向，致使療效或安全性評(píng)價(jià)偏離真值。 隨機(jī)化(random

11、ization)和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。,二、整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題,隨機(jī)化(randomization)是使臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種影響因素，不論是已知或未知的，分布趨于相似。隨機(jī)化包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)，與盲法合用，隨機(jī)化有助于避免在受試者的選擇和分組時(shí)因處理分配可預(yù)測性而導(dǎo)致的可能偏倚。,偏倚的控制------隨機(jī)化（1）

12、,偏倚的控制------隨機(jī)化（2）,臨床試驗(yàn)中可采用分層 (stratified)、分段(block)隨機(jī)化方法。分層隨機(jī)化有助于保持層內(nèi)的均衡性(balance)，特別在多中心臨床試驗(yàn)中，中心就是一個(gè)分層因素，另外當(dāng)某些因素，如疾病的病情對(duì)療效有影響時(shí)，也應(yīng)按主要影響因素分層。分段隨機(jī)化有助于減少季節(jié)、氣溫及疾病流行波動(dòng)等因素對(duì)療效的影響。每段的長度(block size) 不宜太長或太短，視臨床試驗(yàn)的療程長短而定，否則不能達(dá)到隨機(jī)

13、化分組的目的。,偏倚的控制------隨機(jī)化（3）,當(dāng)樣本大小、分層因素及分段長度決定后，由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，臨床試驗(yàn)的隨機(jī)表就是用文件形式寫出對(duì)受試者的處理安排，即處理（在交叉試驗(yàn)中為處理順序）的序列表。隨機(jī)表必須有可以重新產(chǎn)生的能力。也即當(dāng)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的初值、分層、分段長度決定后能使這組隨機(jī)數(shù)重新產(chǎn)生。申辦者應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)表對(duì)試驗(yàn)用藥品進(jìn)行編碼，經(jīng)過編碼后的藥品已達(dá)到了處理的隨

14、機(jī)分配要求，研究者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥品編號(hào)的先后順序入組，不得隨意變動(dòng)。否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果。,偏倚的控制------盲法（1）,盲法(blind method)是為了控制在臨床試驗(yàn)的過程中以及對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)產(chǎn)生有意或無意的偏倚，這些偏倚可能來自于對(duì)治療的了解而對(duì)篩選和安排受試者、照顧受試者、受試者對(duì)治療的態(tài)度、對(duì)終點(diǎn)(end point)的評(píng)價(jià)、對(duì)脫落(drop out)的處理，在分析中剔除數(shù)據(jù)等等的影響。,,隨機(jī)盲法臨床試驗(yàn)的要求

15、,臨床試驗(yàn)根據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲、單盲和非盲。如條件許可，應(yīng)采用雙盲試驗(yàn)，尤其在試驗(yàn)的主要變量易受主觀因素干擾時(shí)。如果雙盲不可行，則應(yīng)考慮單盲試驗(yàn)。在有些情況下，只有非盲試驗(yàn)才可行或符合倫理。采用單盲或非盲試驗(yàn)均應(yīng)制訂相應(yīng)控制試驗(yàn)偏倚的措施，使已知的偏倚來源達(dá)到最小。例如，主要變量應(yīng)盡可能客觀，采用信封隨機(jī)法入選受試者，參與療效與安全性評(píng)判的研究者在試驗(yàn)過程中盡量處于盲態(tài)。采用不同設(shè)盲方法的理由，以及通過其它方法使偏倚達(dá)到最小的措施，均

16、應(yīng)在試驗(yàn)方案中說明。,雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)要求,雙盲臨床試驗(yàn)的原則應(yīng)自始至終地貫徹于整個(gè)試驗(yàn)之中。從隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生、編制盲底、試驗(yàn)用藥品的編碼、受試者入組用藥、研究者記錄試驗(yàn)結(jié)果和做出評(píng)價(jià)、監(jiān)查員進(jìn)行檢查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計(jì)分析，都必須保持盲態(tài)。監(jiān)查員必須自始至終地處于盲態(tài)。如果發(fā)生了任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，并影響了該試驗(yàn)結(jié)果的客觀性，則該試驗(yàn)將被視作無效。,雙盲臨床試驗(yàn)----相關(guān)技術(shù),①安慰劑 在雙盲臨床試驗(yàn)中，不論是采用陰性對(duì)照還

17、是陽性對(duì)照，申辦者應(yīng)保證所提供的安慰劑應(yīng)與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。②雙模擬技術(shù)，即為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備1種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時(shí)也會(huì)使用藥計(jì)劃較難實(shí)施，以至影響受試者的依從性。③膠囊技術(shù): 將試驗(yàn)藥與對(duì)照藥裝入一個(gè)外形相同的膠囊中以達(dá)到雙盲目的的技術(shù)，因改變劑型可能會(huì)改變藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的特性，因此，需有相應(yīng)的技術(shù)資料支持。,雙盲臨床試驗(yàn)--

18、--藥品編盲與盲底保存,由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥品進(jìn)行分配編碼的過程稱為藥品編盲，隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥品編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底, 用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥品分配包裝的時(shí)間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，交主要研究單位的國家藥品臨床研究基地和申辦者保存。,雙盲臨床試驗(yàn)----應(yīng)急信件與緊急揭盲,從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮，雙盲試驗(yàn)應(yīng)為每一個(gè)

19、編盲號(hào)設(shè)置一份應(yīng)急信件，信件內(nèi)容為該編號(hào)的受試者所分入的組別及用藥情況。應(yīng)急信件應(yīng)密封，隨相應(yīng)編號(hào)的試驗(yàn)用藥品發(fā)往各臨床試驗(yàn)中心，由該中心負(fù)責(zé)保存，非必要時(shí)不得拆閱。在發(fā)生緊急情況（如病人需要搶救必須知道該病人接受的是何種處理時(shí)），由研究人員按試驗(yàn)方案規(guī)定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號(hào)病例將中止試驗(yàn)，研究者應(yīng)將中止原因記錄在病例報(bào)告表中。所有應(yīng)急信件在試驗(yàn)結(jié)束后隨病例報(bào)告表一起收回, 以便試驗(yàn)結(jié)束后盲態(tài)審核。 試驗(yàn)方案

20、中要對(duì)嚴(yán)重不良事件，以及事先未預(yù)料的意外情況做出規(guī)定，包括如何緊急揭盲、如何處理、如何報(bào)告等。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)應(yīng)對(duì)破盲的原因、范圍和時(shí)間做出分析，作為對(duì)療效及安全性評(píng)價(jià)的參考。,雙盲臨床試驗(yàn)----揭盲規(guī)定,試驗(yàn)方案中，當(dāng)試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)相等時(shí)，一般采用兩次揭盲法。兩次揭盲都由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，試驗(yàn)方案中所規(guī)定的入組病例的病例報(bào)告表全部輸入計(jì)算機(jī)，并經(jīng)過監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員審核檢查。數(shù)據(jù)文件經(jīng)過盲態(tài)

21、審核并認(rèn)定可靠無誤后將被鎖定。這時(shí)，由保存盲底的有關(guān)人員進(jìn)行第一次揭盲，此次揭盲只列出每個(gè)病例所屬的處理組別（如A組或B組）而并不標(biāo)明哪一個(gè)為試驗(yàn)組或?qū)φ战M，交由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員輸入計(jì)算機(jī)，與數(shù)據(jù)文件進(jìn)行聯(lián)接后，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)將標(biāo)明A或B所屬組別的資料作為盲底再次封存。 當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后進(jìn)行第二次揭盲，此次揭盲標(biāo)明即A、B兩組中哪一組為試驗(yàn)組。當(dāng)試驗(yàn)方案的試驗(yàn)組和對(duì)照組例數(shù)不相等時(shí)，只有一次揭盲。,1．試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型

22、平行組設(shè)計(jì) (parallel group design)交叉設(shè)計(jì)(crossover design)析因設(shè)計(jì) (factorial design),三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,平行組設(shè)計(jì)是最常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，可為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照組，試驗(yàn)藥也可按若干種劑量設(shè)組。對(duì)照藥的選擇應(yīng)符合試驗(yàn)方案的要求。對(duì)照組可分為陽性或陰性對(duì)照。陽性對(duì)照一般采用按所選適應(yīng)證的當(dāng)前公認(rèn)的有效藥物，陰性對(duì)照一般采用安慰劑，但必須符合倫理學(xué)要求。試

23、驗(yàn)藥按一個(gè)或若干個(gè)劑量分組完全取決于試驗(yàn)方案。,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型-----平行組設(shè)計(jì),試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型----交叉設(shè)計(jì)(1),交叉設(shè)計(jì)是按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序，在各個(gè)時(shí)期對(duì)受試者逐一實(shí)施各種處理，以比較各處理組間的差異。交叉設(shè)計(jì)是將自身比較和組間比較設(shè)計(jì)思路綜合應(yīng)用的一種設(shè)計(jì)方法，可以控制個(gè)體間的差異，同時(shí)減少受試者人數(shù)。 最簡單的交叉設(shè)計(jì)是 2?2 形式，對(duì)每個(gè)受試者安排兩個(gè)試驗(yàn)階段，分別接受兩種試驗(yàn)用藥品，而第一階段接受

24、何種試驗(yàn)用藥品是隨機(jī)確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗(yàn)用藥品。每個(gè)受試者需經(jīng)歷如下幾個(gè)試驗(yàn)過程，即準(zhǔn)備階段、第一試驗(yàn)階段、洗脫期和第二試驗(yàn)階段。在兩個(gè)試驗(yàn)階段分別觀察兩種試驗(yàn)用藥品的療效和安全性。,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型----交叉設(shè)計(jì)(2),每個(gè)試驗(yàn)階段的處理對(duì)后一階段的延滯作用稱為延滯效應(yīng)。采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免延滯效應(yīng)，資料分析時(shí)需檢測是否有延滯效應(yīng)存在。因此，每個(gè)試驗(yàn)階段后需安排足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段，以消除其延滯

25、效應(yīng)。 交叉設(shè)計(jì)常用于比較同一藥物的兩種或多種不同配方的臨床療效，如生物等效性(bioequivalence)或臨床等效性(clinical equivalence)試驗(yàn)。交叉設(shè)計(jì)應(yīng)盡量避免受試者的失訪(lost of follow up)。,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型----析因設(shè)計(jì),析因設(shè)計(jì)是通過試驗(yàn)用藥品劑量的不同組合，對(duì)兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)用藥品同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，不僅可檢驗(yàn)每個(gè)試驗(yàn)用藥品各劑量間的差異，而且可以檢驗(yàn)各試驗(yàn)用藥品間是否存

26、在交互作用（interaction）,或探索兩種藥物不同劑量的最佳組合。,2．多中心試驗(yàn)(multicenter trial)。由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。,,各試驗(yàn)中心必須遵循一個(gè)共同制定的試驗(yàn)方案完成整個(gè)試驗(yàn)。各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同，以保證各中心齊同可比。 各中心的研究人員采用相同的試驗(yàn)方法，試驗(yàn)前對(duì)人員統(tǒng)一培訓(xùn)，試驗(yàn)過程要有監(jiān)控措施。

27、當(dāng)主要變量可能受主觀影響時(shí)，必要時(shí)需進(jìn)行一致性檢驗(yàn) 。,多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問題,當(dāng)各中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時(shí)，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，如統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、進(jìn)行檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性測定等。在多中心臨床試驗(yàn)中，對(duì)主要變量的分析需考慮中心效應(yīng)，可用CMH方法或混合效應(yīng)模型(mixed effect model)等。 在雙盲多中心臨床試驗(yàn)中，盲底是一次產(chǎn)生的。當(dāng)中心數(shù)不多時(shí)，應(yīng)按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)很

28、多且每個(gè)中心的病例數(shù)不多時(shí)，可不按中心隨機(jī)。,多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問題,3. 比較的類型優(yōu)效性(superiority)檢驗(yàn)等效性(equivalence)檢驗(yàn)非劣效性(non-inferiority)檢驗(yàn),三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)照藥，包括：試驗(yàn)藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽性對(duì)照藥；或劑量間效應(yīng)的比較。等效性檢驗(yàn)的目的是確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義

29、，即試驗(yàn)藥與陽性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。 非劣效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽性對(duì)照藥。,,三種試驗(yàn)的檢驗(yàn)?zāi)康?陽性對(duì)照藥非劣效/等效性試驗(yàn)的要求,陽性對(duì)照藥的選擇要慎重。所選陽性對(duì)照藥，需是已被國家批準(zhǔn)上市、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效和用量已被證實(shí)，使用它可以在一定的顯著性水平下推斷在陽性對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果，陽性對(duì)照藥原有的用法與用量不得任意改動(dòng)。進(jìn)行等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)等效界值(上限和下限)或

30、非劣效界值(下限)，這個(gè)界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。等效界值或非劣效界值的確定需要由主要研究者從臨床上認(rèn)可，,,,,非劣效/等效性試驗(yàn)－－界值,非劣效,等效,,S-δ,T,noninferior,,,,S-δ,equivalent,,T,S+δ,S,S,5. 樣本含量(sample size) ?！颖竞康拇_定與以下因素有關(guān)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型；主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或分

31、類變量)；臨床上認(rèn)為有意義的差值；檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯(cuò)誤等。,,主要療效指標(biāo)為定量指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案,主要療效指標(biāo)為定性（分類）指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案,樣本含量估計(jì),EXAMPLE 療效相等被預(yù)先定義為伏立康唑與兩性霉素B脂質(zhì)體治療成功率的差異不超過10個(gè)百分點(diǎn)。假設(shè)治療的成功率為50%，則每個(gè)治療組中能接受評(píng)價(jià)的病人樣本數(shù)必須達(dá)到393例（總共786例），這樣才能在雙側(cè)顯著性水平為5%、檢驗(yàn)效能為80%的情況下

32、證明兩組療效相等。因此，伏立康唑有效率差異的95%可信區(qū)間在兩個(gè)方向上都必須在10個(gè)百分點(diǎn)以內(nèi)，才能視為療效不次于兩性霉素B脂質(zhì)體。假設(shè)因調(diào)整意向治療人群而丟失病例達(dá)10%，則需要納入病人的總樣本量為866例。,等效性試驗(yàn),α=0.05β=0.20,δ =0.10π=0.50,,n=393.4,6. 病例報(bào)告表 (case report form)。 病例報(bào)告表應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)之目的制定，觀察項(xiàng)目應(yīng)包括試驗(yàn)中的主要變

33、量和相關(guān)信息；表中的病例必須符合試驗(yàn)的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的要求。病例的原始記錄應(yīng)準(zhǔn)確而清晰地逐項(xiàng)記入，效應(yīng)指標(biāo)按試驗(yàn)設(shè)計(jì)的定義填入，對(duì)效應(yīng)的判斷應(yīng)規(guī)定統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)、理解和標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)人員應(yīng)經(jīng)過事先培訓(xùn)。病例報(bào)告表的內(nèi)容和格式力求簡明確切。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,1. 試驗(yàn)的稽查/視查(Audit or inspection)。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)在執(zhí)行過程中，申辦者或藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)為必要時(shí)可組織不直接參與試驗(yàn)的人員對(duì)臨床試

34、驗(yàn)進(jìn)行稽查/視查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并作糾正。   稽查/視查是對(duì)試驗(yàn)全過程質(zhì)量的一種系統(tǒng)性檢查，內(nèi)容包括：試驗(yàn)是否按試驗(yàn)方案執(zhí)行；是否達(dá)到預(yù)期收集的病例數(shù)；數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確可靠；受試者完成試驗(yàn)情況等。進(jìn)行稽查/視查時(shí)無需比較處理的效應(yīng)，也不需要揭盲。,,2. 期中分析(interim analysis): 指正式完成臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析，以檢驗(yàn)原試驗(yàn)方案中的

35、假設(shè)是否合適，樣本含量的估計(jì)是否正確等。由于期中分析的結(jié)果會(huì)對(duì)后續(xù)試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生影響，因此，一個(gè)臨床試驗(yàn)的期中分析次數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制。期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。,,3. 試驗(yàn)方案的修改 試驗(yàn)方案一般情況下不宜更改。但在以下兩種情況可以考慮修改：① 在試驗(yàn)進(jìn)行過程中，如發(fā)現(xiàn)按原納入標(biāo)準(zhǔn)難以選到合格的病例時(shí)，需分析原因并采取相應(yīng)措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。 ② 當(dāng)原設(shè)

36、計(jì)的樣本含量是在不確切信息的假設(shè)條件下估計(jì)的，而期中分析結(jié)果表明指標(biāo)的估計(jì)與期望值不符時(shí)，應(yīng)修改假設(shè)條件，重新計(jì)算樣本含量。   對(duì)試驗(yàn)方案的任何修改都應(yīng)在修訂方案中寫明。修訂方案需重新得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。,,數(shù)據(jù)的正確性對(duì)保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量極為重要，因此必須十分重視。數(shù)據(jù)管理應(yīng)認(rèn)真執(zhí)行以下步驟，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正確。①研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表。②監(jiān)查

37、員須監(jiān)查試驗(yàn)的進(jìn)行是否遵循試驗(yàn)方案（如檢查有無不符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病例等），確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確完整，與原始資料一致，如有錯(cuò)誤和遺漏，及時(shí)要求研究者改正。修改時(shí)需保持原有記錄清晰可見，改正處需經(jīng)研究者簽名并注明日期。,五、數(shù)據(jù)管理,,③經(jīng)過監(jiān)查員檢查后的病例報(bào)告表，需及時(shí)送交臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理員。對(duì)于完成的病例報(bào)告表在研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員之間的傳送應(yīng)有專門的記錄，收到時(shí)應(yīng)有相應(yīng)的簽名，記錄需妥善保存。④數(shù)據(jù)管理員還需再次

38、檢查病例報(bào)告表，當(dāng)發(fā)現(xiàn)任何問題時(shí)，及時(shí)通知監(jiān)查員，要求研究者做出回答。他們之間的各種疑問及解答的交換應(yīng)當(dāng)應(yīng)用疑問表（query list, query form)，疑問表應(yīng)保存?zhèn)洳椤?,⑤數(shù)據(jù)管理員應(yīng)根據(jù)病例報(bào)告表和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書要求，在第一份病例報(bào)告表送到以前建立數(shù)據(jù)庫(database)，并保證其完整、正確和安全。⑥對(duì)每一份病例報(bào)告表應(yīng)由兩個(gè)操作人員獨(dú)立地輸入數(shù)據(jù)庫中，再用軟件對(duì)兩份輸入結(jié)果進(jìn)行比較，并輸出比較結(jié)果。如果有不一致，

39、需查出原因，加以更正。,,⑦數(shù)據(jù)管理員按病例報(bào)告表中各指標(biāo)數(shù)值的范圍和相互關(guān)系擬定的數(shù)據(jù)檢查，如范圍檢查(range check)和邏輯檢查(logic check)等?？删帉懹?jì)算機(jī)程序進(jìn)行檢查，在輸入前控制錯(cuò)誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯(cuò)誤的原因加以改正。所有錯(cuò)誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)記錄并妥善保存。⑧如試驗(yàn)計(jì)劃中有規(guī)定，可再次對(duì)數(shù)據(jù)庫中的變量(主要是對(duì)主要變量)進(jìn)行全部或抽樣的人工檢查(visual check)并與病例報(bào)告表進(jìn)行核對(duì)。,,⑨

40、按照統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的要求進(jìn)行盲態(tài)審核(blind review)，盲態(tài)審核是指在最后一份病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫后，第一次揭盲之前對(duì)數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核，以便對(duì)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃作最后的決定。盲態(tài)審核后考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)；變量是否需作變量變換；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計(jì)模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量；使用參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法還是非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。,,⑩在盲

41、態(tài)審核或認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后，將由主要研究者、申辦者、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)。 在完成以上步驟后由保存盲底的有關(guān)人員作第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫交生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(statistical analysis plan)。 列出統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的選擇、主要變量、次要變量、統(tǒng)計(jì)分析方法、療效及安全性評(píng)價(jià)方法等，按預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)

42、果列出統(tǒng)計(jì)分析表。 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的初稿應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。在盲態(tài)審核時(shí)再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動(dòng)。,六、統(tǒng)計(jì)分析,2.統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集（Analysis sets）。 需遵循以下兩個(gè)原則： 1)使偏倚達(dá)到最小 2)控制I類錯(cuò)誤的增加 確定統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)闡明，并

43、在揭盲之前用文件寫明。,,統(tǒng)計(jì)分析人群安全性評(píng)估人群(Safetey population) 包括所有經(jīng)過隨機(jī)化分組，至少接受過一次藥物治療，且有至少一次的治療后安全性評(píng)估的受試者。意向性分析人群(Intent-to-treat) (ITT) 包括所有經(jīng)過隨機(jī)化分組，至少接受過一次藥物治療，且有至少一 次治療后有效性評(píng)估的受試者。,符合方案人群(Per protocol) (PP) 包括符合下面三個(gè)

44、條件者 1.有效的基線值。 2.符合方案,不違背方案中的規(guī)定的入選排除 標(biāo)準(zhǔn),完成全部評(píng)估。 3.依從性良好(80%-120%之間) 。 不包括嚴(yán)重違反方案的受試者 1.違反入選排除標(biāo)準(zhǔn) 2.合并使用禁用藥物 3.無主要變量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),3．缺失值及離群值(missing value)。 病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標(biāo)（如

45、主要的療效和安全性指標(biāo)）與基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗(yàn)中觀察的陰性結(jié)果、測得的結(jié)果為零和未能測出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號(hào)表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。 對(duì)因病例脫落而導(dǎo)致主要變量缺失值的估計(jì)，可采用最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)簡記LOCF (Last observation carry forward),,離群值問題的處理，應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)判斷。離群

46、值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實(shí)際資料分析時(shí)，進(jìn)行包括離群值與去掉離群值后的兩種結(jié)果比較，研究它們對(duì)結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。,,4．變量轉(zhuǎn)換 試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)根據(jù)以往類似的資料，對(duì)所研究的主要的、關(guān)鍵性的變量作出是否要進(jìn)行變量轉(zhuǎn)換(transformation)的規(guī)定。變量轉(zhuǎn)換的目的是確保資料滿足統(tǒng)計(jì)分析方法的假設(shè)條件。,,5．統(tǒng)計(jì)分析方法 臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)分析所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法及

47、統(tǒng)計(jì)模型應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗(yàn)方案和觀察指標(biāo)選擇，一般可概括為以下幾個(gè)方面：①描述性統(tǒng)計(jì)分析，一般多用于人口學(xué)資料、基線資料和安全性資料，包括對(duì)主要變量和次要變量的統(tǒng)計(jì)描述。②假設(shè)檢驗(yàn)和參數(shù)估計(jì)，這是對(duì)主要變量及次要變量進(jìn)行評(píng)價(jià)和估計(jì)的必不可少的手段。③統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)考慮協(xié)變量的影響。對(duì)于一些重要的協(xié)變量如中心、病情、主要變量的基線值等應(yīng)充分考慮其對(duì)預(yù)后的影響，并給予必要的校正。對(duì)哪些協(xié)變量進(jìn)行校正以及選擇校正的方法應(yīng)事先確定。,,６.

48、安全性評(píng)價(jià) (safety evaluation)。 臨床試驗(yàn)中，病人或試驗(yàn)的受試者在接受試驗(yàn)用藥品后可能會(huì)出現(xiàn)不良醫(yī)學(xué)事件(AE)，不良事件并不一定與治療有因果關(guān)系。當(dāng)受試者按規(guī)定劑量處于正常用藥的過程時(shí)，產(chǎn)生非期望的、有害的而且與使用藥物有因果關(guān)系的反應(yīng)稱為藥物不良反應(yīng)(ADR)。 臨床試驗(yàn)的資料中應(yīng)當(dāng)盡可能收集受試者出現(xiàn)的所有不良事件的類型、嚴(yán)重程度、發(fā)生和持續(xù)的時(shí)間、藥物劑量以及與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系。,,根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)

49、劃書和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員寫出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，提供給主要研究者作為撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的素材。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的內(nèi)容包括以下幾部分： ①對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)中資料的收集和整理過程的描述，包括：入選病例是否符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)；各試驗(yàn)中心是否完成試驗(yàn)方案規(guī)定的觀察病例數(shù)，病例報(bào)告表的填寫是否完整；試驗(yàn)過程中有無增加新的觀察指標(biāo)；對(duì)脫落病例的處理方法和處理理由；如果是盲法試驗(yàn)應(yīng)對(duì)盲態(tài)審核做出交待；在資料整理過程中有無對(duì)指標(biāo)進(jìn)行變量轉(zhuǎn)換

50、；如何定義離群值等內(nèi)容。,七． 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,,②統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇及其理由。③各組病例入選時(shí)的基本特征描述及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。④各組病例的主要變量、次要變量和全局評(píng)價(jià)變量的統(tǒng)計(jì)描述、參數(shù)估計(jì)及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。⑤各組病例安全性評(píng)價(jià)，主要以統(tǒng)計(jì)描述為主，包括不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述；實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況；發(fā)生異常改變及其與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系。 以上結(jié)果應(yīng)盡可能采用統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖表示，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括有統(tǒng)計(jì)意義的檢驗(yàn)