采用分子動(dòng)力學(xué)模擬和簡(jiǎn)化蛋白質(zhì)模型研究人微球蛋白83-89片段低聚體的自組裝過(guò)程.pdf

1、復(fù)雖大學(xué)碩士學(xué)位論文目錄中英文摘要1第一章緒論711引言712蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集713蛋白質(zhì)折疊的計(jì)算機(jī)模擬10第二章模擬方法和分析方法122I蒙特卡羅模擬方法1222分子動(dòng)力學(xué)模擬方法1323簡(jiǎn)化蛋白質(zhì)模型的介紹1424分析方法16第三章人微球蛋白8389片段四聚體的分子動(dòng)力學(xué)和蒙特卡羅計(jì)算機(jī)模擬1831蛋白質(zhì)片段的選擇1832微球蛋白8389四聚體的自由能曲面1933四聚體聚集動(dòng)力學(xué)過(guò)程分析2234四聚體ART模擬結(jié)果～26第四章

2、七聚體模擬中纖維結(jié)構(gòu)模塊的可能形態(tài)和p桶狀結(jié)構(gòu)2941微球蛋白8389七聚體的自由能曲面形態(tài)2942有序構(gòu)形的側(cè)鏈相互作用分析3243桶狀結(jié)構(gòu)的聚集和分解過(guò)程34第五章較大體系(16聚體)的計(jì)算機(jī)模擬395183—89片段16聚體聚集過(guò)程及典型構(gòu)形39第六章結(jié)論43參考文獻(xiàn)。45致謝一50附錄52復(fù)旦大學(xué)碩士學(xué)位論文的成核過(guò)程等問(wèn)題進(jìn)行了詳細(xì)的討論和研究。本文闡述的主要成果分為以下幾個(gè)部分：1在第三章中，我們針對(duì)可以產(chǎn)生淀粉樣聚集的人微

3、球蛋白8389片段的四聚體進(jìn)行初步研究。由于此前對(duì)于該片段的計(jì)算機(jī)研究只達(dá)到二聚體的大小，我們同時(shí)采用分子動(dòng)力學(xué)(MolecularDynamicsMD)和蒙特卡羅(MonteCarlo，Mc)方法研究四聚體在纖維聚集初期可能出現(xiàn)的聚集形態(tài)，以及直接的熱力學(xué)性質(zhì)和動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)化過(guò)程。根據(jù)成核理論，蛋白質(zhì)聚集過(guò)程中成核尺寸可能隨片段序列的不同而存在差異。我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于人微球蛋白83培9片段低聚體，模擬得到的可能形成纖維結(jié)構(gòu)的有序構(gòu)形幾率都比較

4、低，由此可以推斷該片段的成核尺寸要多于四條鏈。與此同時(shí)，模擬中還發(fā)現(xiàn)了卷曲的單層晰疊和環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在后續(xù)研究中我們發(fā)現(xiàn)，這些結(jié)構(gòu)作為形成更大更有序構(gòu)形的過(guò)渡狀態(tài)而存在2在第四章中，為檢驗(yàn)在前期四聚體模擬中得到的具有纖維基本模塊特征的兩種結(jié)構(gòu)，即平展單層p折疊和雙層13折疊是否具有進(jìn)一步形成結(jié)構(gòu)模塊的可能性，我們模擬了83—89片段的七聚體體系。研究發(fā)現(xiàn)，隨著體系增大，即鏈的數(shù)目增加，疏水相互作用開(kāi)始對(duì)結(jié)構(gòu)的形成以及穩(wěn)定產(chǎn)生至關(guān)重要的作用。

5、單層的p折疊不復(fù)存在，相應(yīng)的平行雙層晰疊幾率明顯上升，并且在層與層之間形成了穩(wěn)定的疏水基團(tuán)。從我們的模擬結(jié)果推斷，平行雙層晰疊結(jié)構(gòu)是人微球蛋白8389片段纖維模塊可能的聚集構(gòu)形。在模擬過(guò)程中，我們還發(fā)現(xiàn)了13桶狀結(jié)構(gòu)，即由p折疊卷曲包圍形成的通道結(jié)構(gòu)，在桶的中心存在緊密的疏水核，由非極性氨基酸側(cè)鏈原予組成。這種聚集過(guò)程出現(xiàn)的桶狀可以通過(guò)兩種路徑形成。一種是由卷曲單層晰疊通過(guò)結(jié)合游離單鏈加長(zhǎng)圍成；另一種是直接通過(guò)垂直的雙層晰疊轉(zhuǎn)化而成。深