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文檔簡介
1、目的:
胰島素(insulin,INS)作為治療糖尿病的常用、必備藥物,存在生物膜滲透性差、半衰期短、易被胃腸道強酸、堿、酶滅活等缺陷,經(jīng)口服或其他非注射途徑給藥的生物利用度低,故臨床仍采取注射給藥的方式。但長期頻繁注射易造成峰谷濃度波動大,患者順應性差。因此,為了發(fā)揮INS理想的治療效果,研究合適的藥物載體,發(fā)展INS緩控釋給藥體系是極其有必要的。故本文設計了一種pH敏感兩親性三嵌段聚合物,研究了其作為INS載體的載藥、釋藥
2、性能以及體內(nèi)降血糖活性,以期為INS的緩控釋制劑開發(fā)提供參考。
方法:
1.結合ROP和ATRP反應合成不同分子量的三嵌段聚合物,并用FT-IR和1H-NMR表征結構,芘熒光探針法測定臨界聚集濃度(CAC);
2.采用納米沉淀技術制備載INS納米粒,動態(tài)光散射法(DLS)測定粒徑,透射電鏡(TEM)觀察粒子形態(tài);
3.BCA法考察載藥情況和體外釋放行為,并以7個藥物釋放模型進行擬合、分析,初步探討
3、載INS納米粒的體外釋放機制;
4.MTT法考察聚合物納米粒對L929細胞的毒性;
5.建立STZ誘導的糖尿病大鼠模型,考察載INS納米粒的體內(nèi)降血糖效果。
結果:
1.FT-IR和1H-NMR結果確證了聚合物的結構為聚乙二醇-聚己內(nèi)酯-聚甲基丙烯酸-N,N-二乙氨基乙酯(mPEG-PCL-PDEAEMA),其分子組成與預期設計一致說明了合成方法穩(wěn)定可控。聚合物的CAC值比普通小分子表面活性劑低3
4、~6個數(shù)量級,表明其形成的納米粒具有較強的結構穩(wěn)定性。
2.聚合物自組裝行為具有pH敏感,形成的納米粒粒徑和形態(tài)會隨pH變化而改變。負載INS后納米粒的粒徑明顯增大,呈球形核殼結構且粒徑分布均一。
3.載藥實驗表明90%wt投料比組的包封率(EE%)和載藥率(DL%)顯著優(yōu)于70%wt(P<0.001)、50%wt(P<0.001)、20%wt(P<0.001),其最高EE%和DL%可達81.99±1.77%和42.
5、46±0.53%。體外釋放結果顯示載INS納米粒有良好的緩釋行為且呈現(xiàn)pH敏感性,在pH6.0釋放介質中的釋藥速率明顯高于pH7.4。其中,pH6.0中的釋藥過程為Fick's擴散,pH7.4中的釋藥過程為Fick's擴散和骨架溶蝕。載INS納米粒在二者中的釋放行為均與Weibull模型擬合效果最好,提示制劑存在釋放延遲,并且增長聚合物的疏水鏈段能有效降低藥物突釋量,延緩釋放。
4.濃度≤0.4mg/ml時,聚合物納米粒對L9
6、29細胞無毒性。
5.與INS相比,載INS納米粒在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的緩釋效果且降血糖時間明顯延長。其中,INS-mPEG114-PCL86-PDEAEMA53納米粒組和INS-mPEG114-PCL114-PDEAEMA53納米粒組的降血糖時間可持續(xù)12h和48h,而INS組只能維持4h。
結論:
本文制得的聚合物載INS納米粒的理化性質好,包封率和載藥率均較高,體外有良好緩釋且體內(nèi)降血糖時間明顯延長。故pH
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