咽喉反流的治療及與聲帶息肉的相關(guān)性研究.pdf

1、背景目的：咽喉反流(Laryngllopharyngeal reflux,LPR)是指胃內(nèi)容物反流至食管上括約肌以上部位,引起一系列咽喉部癥狀和體征的總稱。臨床表現(xiàn)可為聲嘶、咽喉部異物感、持續(xù)清嗓、慢性長(zhǎng)期咳嗽、吞咽困難、呼吸困難、喉痙攣等癥狀。咽喉部檢查可見(jiàn)杓間區(qū)粘膜充血、紅斑、水腫、增生,室?guī)Х屎瘛⒙晭浡猿溲[,嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)聲帶小結(jié)、聲帶息肉、喉室消失、接觸性肉芽腫、假聲帶溝的形成、聲門(mén)下彌漫性水腫等。
　　 目前診斷咽

2、喉反流尚沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。反流癥狀指數(shù)(reflux symptom index,RSI)量表和反流體征評(píng)分(reflux finding score,RFS)量表適用于咽喉反流疾病的初篩,但RSI癥狀量表評(píng)分為患者自填,RFS體征量表評(píng)分則依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn),帶有較大的主觀性,應(yīng)結(jié)合其他檢查聯(lián)合診斷。
　　 24小時(shí)雙探針pH監(jiān)測(cè)被視為診斷咽喉反流的金標(biāo)準(zhǔn)。但是,在界定診斷咽喉反流的PH值標(biāo)準(zhǔn)上存在爭(zhēng)議。24小時(shí)pH監(jiān)測(cè)咽喉反流沿

3、用胃食道反流的診斷標(biāo)準(zhǔn),將pH下降至<4.0視為咽喉反流,在pH為4.0～6.5之間,24小時(shí)pH監(jiān)測(cè)視其為陰性事件,而實(shí)際上胃蛋白酶此時(shí)仍具活性,仍可損傷咽喉部粘膜,導(dǎo)致部分患者漏診。24小時(shí)多通道腔內(nèi)阻抗-pH監(jiān)測(cè)可以探測(cè)到所有方式的反流,包括普通pH監(jiān)測(cè)無(wú)法探測(cè)到的弱酸反流、無(wú)酸反流、氣體反流等,彌補(bǔ)了傳統(tǒng)的PH監(jiān)測(cè)的不足之處。24小時(shí)多通道腔內(nèi)阻抗-pH監(jiān)測(cè)技術(shù)是一種客觀、精確、可以定量分析判斷反流的技術(shù),能夠識(shí)別單獨(dú)使用PH監(jiān)

4、測(cè)所不能識(shí)別的PH>4的反流,從而全面評(píng)估反流事件,提高診斷LPR的特異性和敏感性,對(duì)LPR的治療具有一定的指導(dǎo)意義。
　　 胃蛋白酶作為胃液的主要成分之一,是咽喉反流性疾病的一個(gè)重要致病因子。胃蛋白酶是一種僅由胃粘膜分泌產(chǎn)生的蛋白水解酶,因此當(dāng)胃蛋白酶在痰或口水中發(fā)現(xiàn)時(shí),被認(rèn)為是一種病理現(xiàn)象。在胃食道外任何部位檢測(cè)到胃蛋白酶意味著胃內(nèi)容反流至該部位,國(guó)外文獻(xiàn)及我們的前期研究已證明唾液中胃蛋白酶濃度的檢測(cè)是一種靈敏度高、無(wú)創(chuàng)、快

5、速、方便的客觀診斷咽喉反流的方法。
　　 質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)是目前國(guó)內(nèi)外治療咽喉反流的一線治療藥物,它包括埃索美拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑等。埃索美拉唑是最新型的質(zhì)子泵抑制劑,具有更高的生物利用度和使胃內(nèi)pH>4的時(shí)間更長(zhǎng),療效優(yōu)于其他已有的4種PPI。目前PPI應(yīng)用劑量和療程沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有研究推薦一日2次的PPI藥物治療是經(jīng)驗(yàn)性治療咽喉反流的最佳劑量。

6、>　　 聲帶息肉為耳鼻咽喉科常見(jiàn)疾病,但目前對(duì)聲帶息肉的研究并不深入,其病因尚不十分清楚,可能與長(zhǎng)期發(fā)聲不當(dāng)、長(zhǎng)期不良刺激或慢性炎癥有關(guān),也可發(fā)生于一次強(qiáng)烈發(fā)聲之后。近年來(lái),臨床研究發(fā)現(xiàn)咽喉反流與聲帶小結(jié)、聲帶息肉等疾病發(fā)生有著密切關(guān)系,咽喉反流與聲帶息肉間的關(guān)系越來(lái)越引起重視。胃酸單獨(dú)很少引起粘膜損害,常常在胃蛋白酶共同作用下引起損害。聲帶的鱗狀上皮比咽喉其它部位的鱗狀上皮更易受到酸和胃蛋白酶的損傷。
　　 基于以上背景,本

7、研究試圖通過(guò)RSI量表、RFS量表及唾液中胃蛋白酶濃度的檢測(cè)聯(lián)合診斷咽喉反流,評(píng)估質(zhì)子泵抑制劑(埃索美拉唑)治療咽喉反流8周后的療效及其臨床應(yīng)用價(jià)值。而且為了解咽喉反流與聲帶息肉發(fā)病的關(guān)系,本研究還將通過(guò)RSI量表、RFS量表,唾液中胃蛋白酶濃度和24小時(shí)阻抗-pH聯(lián)合監(jiān)測(cè)對(duì)聲帶息肉患者進(jìn)行咽喉反流評(píng)估,檢測(cè)胃蛋白酶在聲帶息肉組織中的表達(dá),探討咽喉反流在聲帶息肉發(fā)病中的作用。
　　 方法：
　　 1、收集2009年6月-

8、2010年3月期間南方醫(yī)院門(mén)診病人,按Belafsky等制訂的RSI量表、RFS量表,以RSI>13分和RFS>7分篩選主訴為咽喉反流相關(guān)癥狀病人,留取唾液,ELISA法檢測(cè)唾液中胃蛋白酶濃度,確診為咽喉反流病人納入研究對(duì)象,共26名患者按要求完成8周正規(guī)埃索美拉唑治療方案,即20mg餐前口服,2次/每日,每?jī)芍軓?fù)診一次；完成8周療程后再次RSI量表、RFS量表評(píng)分,留取唾液,ELISA法檢測(cè)唾液中胃蛋白酶濃度。
　　 2、選取

9、2010年6月-2010年12月南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院門(mén)診及住院病人共31例聲帶息肉患者,要求患者自填RSI量表,經(jīng)喉鏡檢查后,2名醫(yī)生完成RFS量表,留取唾液檢測(cè)胃蛋白酶濃度,接受24小時(shí)聯(lián)合食管多通道腔內(nèi)阻抗-pH監(jiān)測(cè),在門(mén)診表麻電子喉鏡下或全麻支撐喉鏡下手術(shù)摘除聲帶病變。所有組織標(biāo)本經(jīng)10％福爾馬林保存,48小時(shí)內(nèi)石蠟包埋固定,備用。待31例標(biāo)本收集完畢,免疫組化法檢測(cè)聲帶息肉組織內(nèi)胃蛋白酶表達(dá)情況。
　　 3、采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟

10、件SPSS13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料應(yīng)用概率圖(P-P plot)、分位數(shù)圖(Q-Qplot)以及Shapiro-Wilk檢驗(yàn)分別進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),符合正態(tài)分布的以Mean±SD表示,不符合正態(tài)分布采用M[P25；P75]即中位數(shù)[25分位數(shù)；75分位數(shù)]表示。治療前后RSI和RFS量表得分及唾液胃蛋白酶濃度數(shù)據(jù)比較,滿足正態(tài)分布的進(jìn)行治療前后數(shù)據(jù)的配對(duì)t檢驗(yàn),不滿足的用兩樣本相關(guān)的非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)算Kappa值評(píng)估兩名病理科醫(yī)生評(píng)分的

11、一致性,Kappa值大于0.70示吻合程度好；0.40-0.70示吻合程度一般；小于0.40示吻合程度差。因MII-pH監(jiān)測(cè)(Demeester值)結(jié)果以及聲帶息肉內(nèi)胃蛋白酶表達(dá)情況(免疫組化)經(jīng)Shapior-wilk檢驗(yàn)均為非正態(tài)分布,故采用Spearman相關(guān)分析比較唾液胃蛋白酶濃度,息肉胃蛋白酶的表達(dá)情況,MII-PH監(jiān)測(cè)三種結(jié)果的相關(guān)性。選取檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
　　 結(jié)果：
　　 1、26名患者治療前后RS

12、I癥狀量表評(píng)分經(jīng)Shapior-wilk檢驗(yàn)均不符合正態(tài)分布(P=0.043；P=0.028),治療前后PSI癥狀量表評(píng)分中位數(shù)[25分位數(shù)；75分位數(shù)]分別為20.9[16.0；25.0]分和10.8[6.0:15.0]分,治療前后RSI量表得分差異經(jīng)Shapior-wilk檢驗(yàn)符合正態(tài)分布(P=0.878),平均-10.1±6.4分。采用配對(duì)t檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.975,P=0.000),治療后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。
　　

13、 2、26名患者治療前RFS體征量表評(píng)分經(jīng)Shapior-wilk檢驗(yàn)不符合正態(tài)分布(P=0.020),中位數(shù)[25分位數(shù)；75分位數(shù)]為9.9[8.0；11.1]分,治療后RFS體征量表評(píng)分經(jīng)Shapior-wilk檢驗(yàn)符合正態(tài)分布(P=0.426),平均為6.3±2.1分,治療前后RFS量表得分差異經(jīng)Shapior-wilk檢驗(yàn)符合正態(tài)分布(P=0.235),平均-3.5±1.9分。采用配對(duì)t檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.258,P=0

14、.000)。
　　 3、26名患者治療前唾液胃蛋白酶濃度經(jīng)Shapior-wilk檢驗(yàn)均不符合正態(tài)分布(P=0.002；P=0.007),中位數(shù)[25分位數(shù)；75分位數(shù)]分別為11.4[3.7；17.2]ng/ml和9.3[3.6；13.9]ng/ml。治療前后唾液中胃蛋白酶濃度差異經(jīng)Shapior-wilk檢驗(yàn)也不符合正態(tài)分布(P=0.018),中位數(shù)[25分位數(shù)；75分位數(shù)]為-1.5[-3.9；0.03]ng/ml。采用兩

15、樣本相關(guān)非參數(shù)檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.213,P=0.001)。治療后唾液胃蛋白酶濃度顯著下降。
　　 4、聲帶息肉患者RSI癥狀量表得分范圍3-31分,平均14.9±7.8分。其中,PSI得分大于13分人數(shù)為15人(48.4％)。聲帶息肉患者聲嘶或發(fā)音障礙、痰多或鼻涕倒流和持續(xù)清嗓的癥狀得分較高。
　　 5、聲帶息肉患者RFS體征量表得分范圍4-25分,平均12.0[11.0；15.0]分。其中,RFS得分大于7分

16、人數(shù)為29人(93.5％)。在喉鏡下檢查發(fā)現(xiàn)聲帶息肉患者除肉芽腫外,其它7項(xiàng)(假聲帶溝、喉室消失、紅斑/充血、聲帶水腫、彌漫性喉水腫、后聯(lián)合增生、喉黏膜增厚)體征表現(xiàn)均較顯著。同時(shí)滿足RSI癥狀量表得分總分>13分,RFS體征量表得分總分>7分的患者共有14人(45.2％)。
　　 6、聲帶息肉患者唾液中檢測(cè)到胃蛋白酶濃度范圍0-23.7ng/ml,中位數(shù)為10.4±6.0 ng/ml。陰性結(jié)果為2例(6.5％),陽(yáng)性結(jié)果為29

17、例(93.5％)。
　　 7、24小時(shí)MII-pH監(jiān)測(cè)結(jié)果:19例(61.3％)患者Demeester值<14.72分,12例(38.7％)患者Demeester值>14.72分,存在病理性胃食管反流(酸性反流)。結(jié)合阻抗分析,在19例不存在病理性胃食管反流的聲帶息肉患者中,有14例患者存在非酸反流(弱酸反流和堿性反流)。
　　 8、31例聲帶息肉鱗狀上皮的胃蛋白酶表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性15人(48.4％),陽(yáng)性14人(45.2％)

18、,弱陽(yáng)性1人(3.2％),陰性1人(3.2％)。
　　 9、唾液胃蛋白酶濃度與MII-pH監(jiān)測(cè)結(jié)果存在顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.675,p=0.000)。息肉胃蛋白酶表達(dá)與MII-pH監(jiān)測(cè)結(jié)果、唾液胃蛋白酶濃度與息肉胃蛋白酶表達(dá)結(jié)果間不相關(guān)(r=-0.086,p=0.647；r=0.128,p=0.494)。
　　 結(jié)論：
　　 1、用PPI2次/日,連續(xù)8周治療LPR,比較治療前后RSI癥狀量表評(píng)分,以及RFS反

19、流體征量表評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,大部分LPR患者自覺(jué)咽喉癥狀有較大改善；患者治療后唾液中胃蛋白酶濃度顯著下降。
　　 2、聲帶息肉的發(fā)病與咽喉反流間存在相關(guān)性。在本組患者中,唾液胃蛋白酶濃度陽(yáng)性率為93.5％；24小時(shí)MII-pH監(jiān)測(cè)結(jié)果:19例(61.3％)患者Demeester值<14.72分,12例(38.7％)患者Demeester值>14.72分,存在病理性胃食管反流(酸性反流)。結(jié)合阻抗分析,在19例不存在病理性胃食