microRNA相關的生物信息學與進化分析.pdf

1、microRNA(miRNA)是一類長度大約為22個核苷酸左右的內源性非編碼RNA分子,通過與mRNA互補結合抑制蛋白翻譯或導致mRNA降解,干擾mRNA指導蛋白合成過程,從而負向調節(jié)蛋白編碼基因的表達。作為一種重要的基因表達調控因子,miRNA在多種基因表達調控途徑中發(fā)揮重要作用,調節(jié)胚胎發(fā)育、細胞分裂與分化、細胞凋亡、造血作用以及癌癥發(fā)生在內的多個細胞過程。目前在人類基因組中已1000條miRNA基因。對于miRNA分子特點、轉錄機

2、制、進化以及對已成為分子生物學與生物信息學研究的熱點。在本文中,我們利用生物信息學及統(tǒng)計學方法,對包括癌癥相關的miRNA篩選、miRNA對靶基因的表達調控模式、內含子編碼的miRNA基因特征及miRNA基因家族的進化等問題進行了初步研究。
　　miRNA與人類疾病關系是目前生物醫(yī)學領域的一個研究熱點,越來越多的證據表明,多種miRNA的突變或表達異?？赡芘c癌癥的發(fā)生密切相關。因此,miRNA可能成為一種用于癌癥診斷與治療的潛在分

3、子標記。為了整合已有的癌癥相關miRNA資源,我們從Gene Expression Omnibus數據庫中搜索出miRNA在癌癥中的表達譜數據,并利用芯片顯著性分析方法挖掘出在miRNA在癌癥組織中差異表達的信息,最終獲得607個癌癥相關的miRNA。我們同時設計了一個界面友好的數據庫dbDEMC(a Data Base of Differentially Expressed miRNAs in human Cancers),以方便用戶

4、訪問及獲取相關信息。挖掘癌癥相關miRNA為癌癥相關研究提供了新的潛在分子靶標。
　　miRNA對于靶基因的調控模式是另一個研究熱點,miRNA對于靶基因可能存在兩種不同的調控模式,即調節(jié)靶基因平均表達水平和降低靶基因表達波動性。我們從人類全基因組表達數據出發(fā),首先從Gene Expression Omnibus數據庫中選取多套基于HGU133 plus2.0芯片平臺的蛋白編碼基因表達譜,通過Meta-分析方法篩選出數百個穩(wěn)定表達

5、基因及波動表達基因。在此基礎上利用miRNA靶基因預測軟件分析了miRNA對兩組基因的調控偏好性,分析表明miRNA更傾向于調控穩(wěn)定表達基因,即miRNA可增強靶基因表達穩(wěn)定性。此外,對于轉錄因子對靶基因的調節(jié)作用分析表明,轉錄因子和miRNA對于基因表達穩(wěn)定性具有相反的效應。這一研究對揭示基因表達調控機制差異背后的內在機制提供了新的線索。
　　已有研究表明,miRNA基因多數位于蛋白編碼基因間區(qū)域,獨立轉錄而行使功能。而某些mi

6、RNA基因可能位于蛋白編碼基因的內含子內,其轉錄過程可能利用宿主基因的某些調控元件,因而表達狀況可能與宿主基因存在一定關聯。內含子編碼的miRNA基因由于其表達調控的特殊性而越來越引起人們的興趣。我們對編碼miRNA的宿主基因特征進行了分析,發(fā)現miRNA宿主基因長度普遍高于非宿主基因,其原因可能為宿主基因內含子與外顯子數量的顯著增加。此外,對內含子編碼的miRNA基因的系統(tǒng)發(fā)育分布分析后發(fā)現,其數量在脊椎動物,真獸類哺乳動物及靈長類動

7、物形成過程中出現過三次爆發(fā)性增長。
　　最后,我們以一個脊椎動物中特有的miRNA基因家族miR-181家族為例,分析了高等動物基因組中miRNA基因家族的起源與進化歷程。該基因家族在低等尾索動物中只存在單基因拷貝,而在高等脊椎動物基因組中多存在六個拷貝。我們發(fā)現,該miRNA基因家族在脊椎動物基因組中由祖先基因經歷兩次整體復制及一次片段復制而成。對該基因家族調控的靶基因功能分析后發(fā)現,該miRNA調控的靶基因功能主要涉及基因表達