疫苗臨床試驗中統(tǒng)計設計與安全性分析策略.pdf

1、接種預防性疫苗是預防和控制傳染病爆發(fā)的重要舉措。預防用疫苗的臨床試驗是疫苗上市前的重要階段，科學合理的試驗設計和正確全面的統(tǒng)計分析為預防性疫苗在人群中廣泛和安全的使用提供了重要保障。在預防性疫苗臨床試驗的設計和實施中，除了要嚴格遵守《疫苗臨床試驗技術指導原則》以及《疫苗臨床試驗質量管理指導原則》等相關的指導原則外，還有很多關鍵性技術問題需要進行更為深入的探討。
　　在疫苗的臨床試驗中，尤其是針劑型疫苗的臨床試驗中，常會發(fā)生由于運輸

2、或存貯的不當而導致試驗疫苗破損的情況。因此，需要配備一定數量的備用苗來保證免疫接種的順利完成。只有對備用苗配備方案的正確選擇以及分組遮蔽方法的有效實施才能盡可能避免出現(xiàn)試驗破盲，保證整個疫苗臨床試驗順利進行。試驗設計中樣本含量估計的準確性，影響試驗結論的可靠性。安全性分析是疫苗臨床試驗的重要組成部分，基于疫苗本身和受試者的特殊性，安全性應首先予以保證，常規(guī)的安全性分析并不能滿足要求，深入而全面的安全性評估很有必要。在創(chuàng)新性疫苗臨床試驗的

3、保護效果評價中，由于疫苗的臨床有效性與免疫學指標沒有得到確證，只能通過臨床終點來評價其有效性。對于此類疫苗，需要探索性的研究受試人群的應答機制，提供確定免疫應答的機制，所以在臨床保護效力研究中探索性進行免疫原性指標與保護效力關系的分析十分必要。
　　本課題在對藥物和疫苗臨床試驗的試驗設計和統(tǒng)計分析進行回顧的基礎上，結合EV71疫苗的III期臨床試驗，對預防性疫苗臨床試驗的試驗設計和統(tǒng)計分析進行探討。
　　本研究的主要工作和結

4、果如下：
　　1.提出疫苗臨床試驗中盲態(tài)下獲取備用苗的間接遮蔽法和在線實時分配法。與傳統(tǒng)的直接遮蔽法比較發(fā)現(xiàn)，在線實時遮蔽法可以即時產生備用苗的隨機編號，實現(xiàn)備用苗的充分共享和及時補充，使備用苗的配備更靈活、經濟和高效。
　　2.對以評價保護效力、免疫原性和批間一致性為主要終點的疫苗臨床試驗的樣本含量進行估計。以保護效果為終點的臨床試驗為例，實施在信息量達到75％進行一次期中分析的成組序貫分析可以在很大程度上節(jié)約樣本量，并在

5、期中分析時達到較高的檢驗效能。
　　3.對單個疫苗的不良事件發(fā)生率隨年齡的變化趨勢、不良事件的嚴重程度的影響因素、不良事件發(fā)生率在僅接受一劑和成功接種兩劑的安全性分析集間的比較等進行深入分析。以Diploid細胞的EV71疫苗為例，通常不良事件的發(fā)生率隨年齡增加而下降，但需要受試者語言描述的不良事件發(fā)生率隨年齡增加反而下降。完成加強針接種的受試者，不良事件的發(fā)生率和嚴重程度一般都低于完成首次接種后的。
　　4.對不同疫苗的安

6、全性進行比較。以三家EV71疫苗的安全性比較為例，采用納入交互作用的Logistic回歸模型和Meta分析的方法進行分析。三家的安全性都令人滿意，Vero細胞的EV71疫苗相比于Diploid細胞EV71疫苗，不良事件發(fā)生率更低。
　　5.通過ROC曲線對血清中和抗體與免疫保護的關系進行有效性抗體水平探索分析。以Diploid細胞EV71疫苗為例，如果考慮的是疫苗對于手足口病的保護效果，那么抗體滴度選為1:16時較為合適。

7、　　本課題的創(chuàng)新點：1.提出疫苗類臨床試驗中盲態(tài)下獲取備用苗的間接遮蔽法和在線實時分配法，與傳統(tǒng)的分組遮蔽方法相比，提高了遮蔽效果，降低了研究成本，尤其采用在線實時分配法后備用苗的整個替補過程都是由計算機網絡控制和給出，極大地降低了破盲的風險，很好的保證了分組的隱蔽性，同時最大程度的利用了每一個備用苗，是不等量配備方案中最經濟和高效的；2.提出了更為全面和深入的疫苗臨床試驗安全性評價分析策略，對三個不同的EV71疫苗臨床試驗安全性數據進