臨床試驗設(shè)計與分析診斷試驗

1、衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室任艷峰,臨床試驗設(shè)計,學(xué)習(xí)目標(biāo),1. 掌握臨床試驗的定義和特點2. 熟悉臨床試驗的分期3. 掌握臨床試驗的基本原則4. 熟悉臨床試驗設(shè)計的基本步驟與內(nèi)容5. 掌握診斷試驗評價的基本指標(biāo),第一節(jié) 臨床試驗基本知識,一、臨床實驗的定義,臨床試驗(clinical trial)：以病人或健康志愿者為研究對象，通過和對照組比較來評價臨床的治療干預(yù)措施的效果及其臨床價值的前瞻性研究。臨床試驗的種類（根據(jù)處理因素的不

2、同）：藥物臨床試驗治療方案診斷技術(shù)預(yù)防性干預(yù)措施,臨床實驗的目的：通過應(yīng)用現(xiàn)代臨床研究方法，有效地提高病人的治愈率，降低致殘率和病死率，促進病人恢復(fù)健康。,,臨床試驗研究示意圖,二、臨床治療試驗的特點,以病人或健康志愿者為研究對象必須設(shè)立對照人為的干預(yù)性措施前瞻性研究,? 以人為研究對象 動物實驗 ---- 動物 臨床試驗 ---- 個體（病人或健康者） 社區(qū)干預(yù)試驗 ---- 健康人

3、群,,心理問題（盲法）依從性問題 受試者對于干預(yù)措施及試驗過程的執(zhí)行程度倫理學(xué)問題 （倫理委員會；知情同意書）,? 必須設(shè)立對照組 通過對照組可以排除試驗因素以外的其他影響因素，要求對照除沒有受到處理因素的作用以外，在其他方面都與實驗組均衡可比。,1、安慰劑對照 安慰劑是一種虛擬藥物，其外形、大小、顏色、重量、氣味和口味等都與實驗藥盡可能一致，但不含有實驗藥物的有效成分。目的在于消除研究者、受試者和參與評價人員等

4、由于心理因素等影響造成的偏倚，分離出由試驗藥物所引起的真正的效應(yīng)和不良反應(yīng)。2、陽性藥物對照 在臨床試驗中采用已知的、已批準(zhǔn)上市的有效藥物作為實驗藥的對照，稱為陽性藥物對照。3、劑量－反應(yīng)對照 將試驗藥物設(shè)計成幾個劑量，而受試者隨機地分入其中一個劑量組。4、相互對照 幾種藥物治療同一種疾病。,臨床試驗中常用的對照有三種類型,? 有人為的干預(yù)措施 通過一定的預(yù)防措施、治療方法等阻斷或改變疾

5、病自然史的措施稱為干預(yù)。 干預(yù)措施經(jīng)動物試驗證實對人體有效、無害。,? 是一種前瞻性研究 即給予干預(yù)措施后，必須隨訪觀察研究對象一段時間后，才能得到結(jié)局資料。,三、臨床試驗的分期（一）Ⅰ期 Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為指定給藥方案提供依據(jù)。20~30例（二）Ⅱ期 在指定的醫(yī)院小規(guī)模進行，隨機盲法對照臨床試驗，對新藥有效性及

6、安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。試驗組和對照組各100例。,（三）Ⅲ期 為擴大的多中心臨床試驗，進一步評價有效性和安全性。試驗組不少于300例。（四） Ⅳ期 是新藥上市后的監(jiān)測，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)，尤其是罕見不良反應(yīng)。病例數(shù)2000例以上。,四、臨床試驗設(shè)計的統(tǒng)計分析集,意向分析集（intention to treat, ITT)是指主要分析包括所有隨機化的受試者，按其所分到的組別進行隨訪、評價和分析而不管其

7、是否依從計劃完成過程。這種分析集保證了原始的隨機化分組，為統(tǒng)計分析提供可靠的基礎(chǔ)，但實際工作中有時是不合理的。比如，隨機化分組后試驗組受試者吃了對照組的藥物或是在隨機化后在沒有任何資料。,全分析集（full analysis set, FAS）是指盡可能按意向性分析原則，由所有隨機化的受試者以合理的方法盡可能少的合理地剔除受試者（比如：吃對照組藥物，一次藥物都沒有吃）。符合分析集（per protocol set, PPS）指全分析集

8、中更加符合方案的受試者子集，一般包括完成最小劑量的藥物治療、依從性好、完成主要療效指標(biāo)測量的受試者。,安全評價集（safety set, SS）是用于安全性評價的數(shù)據(jù)集，應(yīng)包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。,,五、臨床試驗的基本原則,隨機（Randomization) 對照（Control) 重復(fù) (Replication) 盲法 (Blinding),?盲法的概念盲法是指按試驗方案的規(guī)定，盡量不讓臨床試驗的受試者、研

9、究者、參與療效和安全性評價的人員知道病人接受的是何種藥物，從而避免他們對試驗結(jié)果的人為干擾。,在具體實施過程中盲法可分為：不盲、單盲、和雙盲。,? 盲法的分類,? 概念：研究對象與研究者都了解分組情況，試驗 公開進行。多適用于有客觀觀察指標(biāo)的試驗。? 應(yīng)用：干預(yù)為外科手術(shù)，或可能引起生活方式 （包括飲食、鍛煉、吸煙等）的改變措施等。? 優(yōu)點：簡單易行。? 缺點：研究者、研究對象均可產(chǎn)生偏性。,不 盲,? 概

10、念：是指只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是實驗組還是對照組。? 優(yōu)點：簡單易行 ，可以避免來自研究對象（病 人）主觀因素對實驗結(jié)果的影響。? 缺點：不能避免研究者對實驗結(jié)果的影響，易造 成實驗組和對照組的處理不平衡。,單 盲,? 概念：是指不但研究者和研究對象不了解分組情 況，且負責(zé)資料收集和分析的人員也不清楚分組 情況，從而使研究結(jié)果的評價得以客觀地進行。 ? 優(yōu)點：可以避免研究對象和研究者的主

11、觀因素對 試驗結(jié)果的影響。? 缺點：方法復(fù)雜，較難實行，一旦出現(xiàn)意外，較 難及時處理。,雙 盲,安慰劑雙模擬技術(shù)膠囊技術(shù),? 盲法的實現(xiàn),安慰劑（placebo）：應(yīng)與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。,研究藥物（實驗組）,安慰劑（對照組）,雙模擬技術(shù)（double dummy）：為試驗藥與對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。,研究藥,研

12、究藥賦形劑,對照藥,對照藥賦形劑,試驗組,對照組,,,息斯敏組 克敏能組A藥：息斯敏 A藥： 克敏能B藥：克敏能樣安慰劑 B藥：息斯敏樣安慰劑,膠囊技術(shù)：將試驗藥與對照藥裝入外形相同的膠囊中以達到雙盲目的的技術(shù)。,試驗藥-益清通膠囊,對照藥-腦安膠囊,第二節(jié) 臨床試驗設(shè)計的基本步驟和內(nèi)容,選題 確定處理因素 選擇受試對象 確定合適的設(shè)計類型 設(shè)置對照

13、組 隨機化分組 盲法的應(yīng)用 臨床試驗評價—效應(yīng)及安全性評價 數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析 倫理學(xué)問題,立題需從先進性、科學(xué)性、可行性全面考慮，廣泛查閱國內(nèi)外文獻，找出某些尚未或未完全研究清楚的問題，結(jié)合本單位的工作基礎(chǔ)與研究條件，確定既有創(chuàng)新點又有可行性的課題。,一、選題,二、確定處理因素,處理因素即研究者所施加的干預(yù)措施，通常根據(jù)研究目的，結(jié)合專業(yè)選定少數(shù)幾個主要因素。干預(yù)措施經(jīng)動物試驗證實對人體有效、無害。,三、選擇受試

14、對象,(一) 病例來源(二) 診斷標(biāo)準(zhǔn)(三) 納入標(biāo)準(zhǔn)(四) 排除標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)研究的目的、要求、試驗所需的病例數(shù)及技術(shù)力量等選擇病例。病人來源：門診病人和住院病人,(一) 病例的來源,病例應(yīng)根據(jù)統(tǒng)一、公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行選擇。診斷標(biāo)準(zhǔn)一般由相關(guān)學(xué)科的世界性、 全國性或地區(qū)性學(xué)術(shù)會議制定。,(二) 診斷標(biāo)準(zhǔn),(三) 納入標(biāo)準(zhǔn),診斷明確的病例不一定符合研究的要求，要根據(jù)研究目的和具體的條件，慎重制定納入標(biāo)準(zhǔn)。在制定時需考

15、慮以下因素： 研究對象應(yīng)有代表性（活動期潰瘍） 選擇對干預(yù)措施有反應(yīng)的病例（敏感人群） 年齡、性別、病情分型及嚴重程度,嚴重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳患者嚴重的合并癥、并發(fā)癥試驗藥物禁忌癥、過敏、不良反應(yīng)最近3個月參加過其他臨床試驗不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認為不適合參加該試驗的任何其他情況,(四) 排除標(biāo)準(zhǔn),例：在呋喃唑酮治療消化性潰瘍的臨床試驗中：納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)胃鏡證實為活動性潰瘍的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：

16、 ① 對呋喃唑酮過敏； ② 伴有胃癌； ③ 伴有嚴重肝?。?④ 胃手術(shù)后吻合口潰瘍。,四、確定合適的設(shè)計類型,（一）平行組設(shè)計,為試驗藥設(shè)置一個或多個對照藥，試驗藥也可按若干種劑量設(shè)組。受試者隨機地分入各個組別，他們在試驗前處于相同的條件，在試驗中除了試驗藥物不同外，其余條件相同。,平行組設(shè)計的常見形式如下：,簡單平行對照設(shè)計試驗組對照組多組平行對照設(shè)

17、計試驗組安慰劑組陽性對照組,多劑量平行對照設(shè)計試驗組高劑量(20mg tid)試驗組中劑量(10mg tid)試驗組低劑量(5mg tid)安慰劑對照組( 0mg tid)聯(lián)合用藥(兩種藥物)平行對照設(shè)計安慰劑組 (O) A藥組 (A)B藥組 (B)A+B組 (A+B),聯(lián)合用藥(三種藥物)平行對照設(shè)計安慰劑組 (O) A藥組 (A)B藥組 (B)

18、C藥組 (C)A+B組 (A+B)A+C組 (A+C) B+C組 (B+C)A+B+C組 (A+B+C),最簡單的交叉設(shè)計是2?2形式，即對每個受試者安排兩個試驗階段，分別接受兩種藥物，而第一階段接受何種處理是隨機確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種處理。,,（二）交叉設(shè)計,鹽酸托烷司瓊是由諾華公司上市的5-HT受體拮抗劑。用于緩解化療所致的惡心和嘔吐。某制藥公司生產(chǎn)了國產(chǎn)的鹽酸托烷

19、司瓊。目的：國產(chǎn)與進口鹽酸托烷司瓊比較，評價國產(chǎn)鹽酸托烷司瓊的有效性和安全性。設(shè)計：采用雙盲雙模擬隨機交叉對照設(shè)計。受試對象：化療中接受順鉑、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。兩個序列：國產(chǎn)?進口 進口?國產(chǎn)于化療前15分鐘靜滴。兩階段間間隔15天（洗脫期）。,2×2交叉設(shè)計實例,通過處理的不同組合對兩個或多個處理同時進行評價?？蓹z驗藥物間是否有交互作用(拮抗、協(xié)同)，尋找藥物配伍的最佳組合。,,（三）

20、析因設(shè)計,2×2析因設(shè)計,析因設(shè)計實例,目的：通過科學(xué)設(shè)計的雙盲雙模擬安慰劑和活性藥對照的臨床試驗，初步明確XXX中藥對血脂的調(diào)節(jié)作用，并比較評估XXX中藥和辛伐他汀單獨或合并治療高脂血癥的療效，為下一步多中心臨床研究的方案設(shè)計提供依據(jù)。設(shè)計：采用雙盲雙模擬、隨機平行對照析因設(shè)計入選標(biāo)準(zhǔn)：遵循降脂飲食控制后血漿TC或TG仍滿足入選標(biāo)準(zhǔn)的患者。,患者入選后進行4周飲食控制，在基線期末符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機分為四組：XXX

21、中藥模擬片，加辛伐他汀模擬片 (O)160mgXXX中藥，加辛伐他汀模擬片 (A)20mg辛伐他汀，加XXX中藥模擬片 (B)160mgXXX中藥，加20mg辛伐他汀 (A+B)XXX中藥每日三次，辛伐他汀每日一次。治療時間為12周。,序貫試驗（sequential trial）是一種邊試驗、邊分析的方法。按照觀察對象進入試驗的次序，每得到一例或一批的觀察結(jié)果就進行一次統(tǒng)計分析，一旦得出拒絕H0的結(jié)論，就可停止

22、試驗，否則，根據(jù)具體情況作出繼續(xù)或停止試驗的決定。,（四） 成組序貫設(shè)計,n個患者,n個患者,n個患者,成組序貫試驗基本思想,,成組序貫設(shè)計常用于下列兩種情況：試驗藥與對照藥的療效相差較大，但病例少且臨床觀察時間較長。懷疑試驗藥有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，采用成組序貫設(shè)計可以較早終止試驗。,五、設(shè)置對照組,對照的作用 臨床試驗中常用的對照形式 對照組的設(shè)置要求,排除非處理因素的影響，從而襯托出“處理因素”的作用。,（一）對照的作用

23、,標(biāo)準(zhǔn)對照 新療法 + 傳統(tǒng)療法安慰劑對照相互對照 幾種藥物治療同一疾病 劑量反應(yīng)對照,（二）臨床試驗常用的對照形式,（三）對照的設(shè)置要求,? 均衡 ? 同步 ? 專設(shè),下列特殊情況下，不可能或不必設(shè)置對照組：,- 罕見病 不易獲得足夠的病例數(shù) - 嚴重疾病 不允許病人不接受治療 - 特效藥物 不給病人服用違反道德,六、隨機化分組,隨機化的三個含義：抽樣隨機：代表性分組隨機：均衡性試

24、驗順序隨機：平衡試驗順序和時間的影響,臨床試驗常用的隨機化分組方法完全隨機化區(qū)組隨機化分層隨機化,完全隨機分組模式,,目標(biāo)人群,隨機抽樣,研究對象,,,試驗組,對照組,,,,隨機分配,,陽性,陰性,陽性,陰性,,,,,實驗組,對照組,實驗組,對照組,,,,,,,,第一層,第二層,受試者,,,,,預(yù)選對象,,按納入標(biāo)準(zhǔn),,,隨機化,隨機化,,按特征分層,分層隨機分組模式,例：在胃潰瘍療效研究中，性別和潰瘍面（大、 中、?。┦莾?/p>

25、個重要的預(yù)后因素，如果先按患者性別和潰瘍面的大小分層： 性 別 男 女 潰瘍面 小 中 大 小 中 大然后將各層研究對象隨機分到實驗組和對照組。,隨機應(yīng)從設(shè)計的分組模式 入選病例 　　　　　　　　　　　　　　　　 　不征求意見組 征求意見組　　 　

26、　　　　　　　　 　　 對照組　 　　 　 　 同意 不同意 　　　　　　　　 ↓ ↓　　 　

27、 試驗組 對照組,,隨機化,隨機應(yīng)從設(shè)計分組模式,七、盲法的應(yīng)用,當(dāng)用主觀指標(biāo)（如疼痛）反映療效和安全性時，必須使用雙盲試驗，即使用客觀指標(biāo)，也盡量用雙盲試驗。,由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機數(shù)對試驗用藥進行分配編碼的過程稱為藥品編盲。隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用藥編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗的盲底。盲底應(yīng)一式二份密封，交主要研究單位的國家藥品臨床研究基地和申辦者保存。,（一）藥物編盲與

28、盲底保存,（二）應(yīng)急信件與緊急揭盲,為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信件。以便醫(yī)生在緊急情況時拆開，這稱為緊急揭盲。,（三）盲態(tài)審核,按照統(tǒng)計方案的要求進行盲態(tài)審核，盲態(tài)審核中考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。,（四）揭盲規(guī)定,在

29、臨床試驗研究中，當(dāng)試驗組與對照組的例數(shù)相等時，一般采用兩次揭盲。兩次揭盲都由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行。,,（五）數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲,在盲態(tài)審核并認為所建立的數(shù)據(jù)庫正確無誤后，由主要研究者、藥物注冊申請人、生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對數(shù)據(jù)庫進行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動并將數(shù)據(jù)庫保存?zhèn)洳椤Ｈ缓筮M行第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫交生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員進行統(tǒng)計分析。,（六）第二次揭盲,當(dāng)統(tǒng)計分析結(jié)束后進行第二次揭盲，此次揭盲即可知

30、道哪一組為試驗組。,八、效應(yīng)指標(biāo)的選擇,觀察指標(biāo)是指能反映臨床試驗中藥物有效性和安全性的觀察項目，統(tǒng)計學(xué)中將其稱為變量。觀察指標(biāo)可分為主要指標(biāo)和次要指標(biāo)。,主要指標(biāo)又稱目標(biāo)指標(biāo)或終點指標(biāo),是與試驗?zāi)康?有本質(zhì)聯(lián)系的，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標(biāo)，通常主要指標(biāo)只有一個。,主 要 指 標(biāo),選擇原則：? 易于量化、客觀性強、重復(fù)性高。? 在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)。? 主要指標(biāo)必須在臨床試驗前確定，并用于試驗

31、樣 本含量的估計。,次 要 指 標(biāo),次要指標(biāo)是指與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)，在試驗方案中，也需明確定義，并對這些指標(biāo)在解釋試驗結(jié)果時的作用以及相對重要性加以說明。,當(dāng)難以確定單一的主要指標(biāo)時，可按預(yù)先確定的計算方法，將多個指標(biāo)組合構(gòu)成一個復(fù)合指標(biāo)。如臨床上采用的量表就是一種復(fù)合指標(biāo)。,復(fù) 合 指 標(biāo),九、數(shù)據(jù)管理,研究者填寫病例報告表（CRF, case report form）。監(jiān)查員核查CRF。數(shù)據(jù)管理員對CRF建立錄入

32、程序，并根據(jù)CRF做人工核查，產(chǎn)生疑問數(shù)據(jù)表（DQF, data queries form）。,監(jiān)查員將DQF交研究者確認或更正。檢查后數(shù)據(jù)由兩個數(shù)據(jù)錄入員獨立輸入數(shù)據(jù)管理員對雙份錄入數(shù)據(jù)庫進行核查數(shù)據(jù)管理員向數(shù)據(jù)審核小組提交數(shù)據(jù)情況報告盲態(tài)審核數(shù)據(jù)鎖定交統(tǒng)計分析人員進行數(shù)據(jù)分析,數(shù)據(jù)管理新藥臨床試驗要保證新藥研究原始資料和檔案的真實、科學(xué)、規(guī)范和完整。數(shù)據(jù)管理的目的是將來自受試者的數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤的納入報告。根據(jù)試

33、驗方案所制定的病例報告表的規(guī)范化操作。數(shù)據(jù)管理工作包括：研究者是數(shù)據(jù)填寫的第一執(zhí)行者，監(jiān)查員需要核實研究者填寫的數(shù)據(jù)的真實、可靠；數(shù)據(jù)管理員保證將病例報告表數(shù)據(jù)完整真實地錄入計算機；統(tǒng)計分析人員對數(shù)據(jù)的邏輯合理進行檢查，并對數(shù)據(jù)鎖定直至做出統(tǒng)計分析，寫出統(tǒng)計分析報告。,十、臨床試驗中的倫理學(xué)問題,? 試驗研究過程中不應(yīng)對患者帶來任何傷害。? 研究方案應(yīng)符合赫爾辛基宣言和倫理道德要求，試驗前獲得倫理委員會批準(zhǔn)和學(xué)術(shù)委員會審定后方可開始

34、臨床試驗。? 知情同意: 受試者入選前，研究人員須獲得受試者簽字的書面知情同意書。,? 患者有權(quán)在試驗的任何階段不需要任何理由退出研究。對中途退出研究的患者應(yīng)該一如既往地給予關(guān)心和治療，不應(yīng)歧視他們。? 參加試驗的醫(yī)生應(yīng)時刻負有醫(yī)療職責(zé)，應(yīng)充分掌握試驗藥物可能的不良反應(yīng)及其搶救措施；觀察病房要備有搶救藥品與設(shè)備，以保障受試者的安全。? 每個參加試驗的研究人員應(yīng)經(jīng)過GCP（臨床試驗管理規(guī)范）訓(xùn)練，具有合格的資格。,臨床試驗,監(jiān)

35、查,CRF,統(tǒng)計分析,統(tǒng)計與臨床報告,SFDA/CDE,,,,,,,,批準(zhǔn)與上市,,計劃和安排,,,,,數(shù)據(jù)管理,臨床試驗過程,病例篩選,簽署知情同意書,分發(fā)藥物編號,療效及安全性評價,提前中止試驗,完成試驗,,,,,,,,,,,,揭盲,,統(tǒng)計分析,,盲底封存,,試驗組,對照組,患者入組流程,第三節(jié) 臨床試驗設(shè)計實例,阿糖腺苷治療單純皰疹性腦炎的療效研究的設(shè)計 單純皰疹性腦炎屬致死性腦

36、炎，是美國最常見的“散發(fā)性腦炎”。病死率高達50%-70%，而且存活者中也有部分留有不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。所以對其抗病毒治療倍受重視。阿糖腺苷已在體外和無對照治療試驗中發(fā)現(xiàn)具有抑制單純性皰疹的作用。因此，用標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗進行阿糖腺苷的療效觀察十分必要。,一 、研究目的,評價阿糖腺苷治療單純皰疹性腦炎的療效。觀察阿糖腺苷可能存在的藥物不良反應(yīng)。,二、研究對象,1972年10月起在美國某醫(yī)療中心住院的單純皰疹性腦炎病人（所有病人均爭得

37、病人或其親屬的同意）。符合單純皰疹性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)前三項的腦炎病人，在征得病人或其親屬的同意參加試驗后。單純皰疹性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有腦炎的臨床表現(xiàn)和腦電圖改變特征。腦脊液中無細菌、真菌和其他病毒感染的證據(jù)。顱腦穿刺排除硬膜下、硬膜外、顱內(nèi)膿腫、血腫及腫瘤。生存者中急性期和恢復(fù)期血清單純皰疹病毒抗體4倍以上增高。腦穿或尸解腦組織分離到單純皰疹病毒。,采用簡單隨機分組的方法。即從隨機數(shù)字表中讀取一組隨機數(shù)字，如：8 3 5

38、 4 5 4 1 3 0 7 5 6 2 7 8 5 9 5 2 7 3 6 3 8 3 9 7 1 6 4 4 9 2 7 2 8 9 5 9 6 3 2 2 9 6 3 2 2 9 2 9 5 6 2 7 2 6 5 0 2 1 0 ，每一位病人對應(yīng)一個隨機數(shù)字，隨機數(shù)字為0 1 2 3 4 分入A組，隨機數(shù)字為5 6 7 8 9則分入B組。,三、分組方法,對所有進入試驗的病人進行腦穿術(shù)后進行治療試驗。病人進行腦穿術(shù)后進行試驗

39、A組用阿糖腺苷（A制劑），B組用阿糖腺苷（B制劑）。兩組阿糖腺苷劑量均為每日15mg/kg體重腦穿皰疹病毒陽性組療程為10天，腦穿皰疹病毒陰性組為避免藥物潛在的毒性作用，療程為5天。,四、研究方法,阿糖腺苷（A制劑）、阿糖腺苷（B制劑）分別為安慰劑和阿糖腺苷，即用A制劑的病人使用的是安慰劑，他們是對照組，用B制劑的病人使用的是真正阿糖腺苷，他們是試驗組。但并不將這一情況告知主治醫(yī)生和病人。以保證雙盲法的實施。安慰劑和阿糖腺苷由

40、同一廠家提供。主治醫(yī)師負責(zé)填寫阿糖腺苷治療皰疹性腦炎療效觀察紀(jì)錄表（病例報考表）,五、 療效判斷標(biāo)準(zhǔn),以“病死”為標(biāo)準(zhǔn)，計算各組的病死率，病死率低的組療效好。“病死”指由單純皰疹性腦炎或其并發(fā)癥引起的死亡。應(yīng)排除由其他原因引起的死亡。,六、研究結(jié)果,1.阿糖腺苷組和安慰劑組的可比性兩組除在癲癇發(fā)作上有差異外，兩組在年齡、性別、合并細菌感染、腦水腫的對癥治療、腦穿時的麻醉時間長短和腦穿獲得數(shù)據(jù)等方面均無顯著差異。,,2.病死率共計5

41、2例病人完成了研究。其中2例不是隨機分組，所以分析時剔除。阿糖腺干可使腦穿證實的皰疹性病人的病死率由70%降至28%，（p=0.03)，而腦穿陰性的兩個治療組之間病死率無顯著差異（p=0.28)3.不良反應(yīng)的比較頭痛，瘙癢等在兩組之間沒有差別。,第四節(jié) 診斷試驗的評價,94,表1 診斷試驗結(jié)果,95,診斷試驗的評價指標(biāo),基本指標(biāo)靈敏度、特異度、誤診率、漏診率預(yù)測值陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值綜合評價指標(biāo)正確率、約登指數(shù)、

42、優(yōu)勢比、似然比陽性似然比、陰性似然比,96,診斷試驗評價的指標(biāo),靈敏度（Sensitivity，Se） 計算公式：Se =a/(a+c)又稱真陽性率將實際有病的人正確判斷為患者的能力漏診率（omission diagnostic，?）計算公式： ? =c/(a+c)又稱假陰性率將實際有病的人錯誤判斷為非患者的比例,97,表2 CK試驗診斷心肌梗死的結(jié)果（ICU病房調(diào)查結(jié)果）,靈敏度：Se = a/(a+c) =215