新型含替加氟的硒（硫）代磷脂（酯）的合成與活性研究.pdf

1、核苷類似物因具有抗癌抗病毒活性被廣泛用于臨床。其主要缺陷是：對(duì)快速增殖的細(xì)胞易產(chǎn)生細(xì)胞毒性（如骨髓抑制），腫瘤組織易產(chǎn)生耐藥性及透膜性不好。通常這類藥物在體內(nèi)依賴激酶的催化最終轉(zhuǎn)化位5’位三磷酸酯而表現(xiàn)出活性。在三磷酸化的過(guò)程中，第一步單磷酸化是其限速步。由于許多核苷類藥物不是相應(yīng)激酶的良好底物，因而活化程度差。為了降低核苷類藥物的毒副作用，特別是為了繞過(guò)依賴激酶單磷酸化的限速步，人們將核苷類藥物轉(zhuǎn)化成各種磷脂（酯）類衍生物（前藥）。已

2、被證明一些核苷磷脂（酯）前藥可以通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿透細(xì)胞膜并在酶促作用下釋放出核苷磷酸單酯。元素硒是人體必須的微量元素，能提高人體免疫力。核苷的硒代磷脂綴合物未見(jiàn)報(bào)道。我們?cè)O(shè)計(jì)和合成了幾種硒代磷脂（酯）－替加氟綴合物。先合成了2-(3-替加氟)乙氧基-2-硒-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(2a)和2-(3-替加氟)乙氧基-2-硒-4-十六烷氧亞甲基-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊烷(3a)。分別用三乙胺對(duì)2a和3a的2-硒-1,3,2-二氧磷雜環(huán)戊

3、烷結(jié)構(gòu)進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，順利合成了O-2-(3-替加氟)乙基-O-[1-(十六烷氧亞甲基)-2-(N,N,N-三乙銨)]乙基硒代磷酯(3b)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)2a在實(shí)驗(yàn)條件下不穩(wěn)定。與水溶性的母藥替加氟和脂溶性的硒代甘油磷脂替加氟綴合物3a相比，化合物3b具有更好的理化性質(zhì)，即親水親脂性，這使其具有易于穿透細(xì)胞膜的特性。我們?cè)O(shè)計(jì)了另外一種類型的替加氟的硒（硫）代磷酯前藥：這種磷酯分子中引入一個(gè)糖基使分子具有一定的親水性，同時(shí)引入一個(gè)長(zhǎng)鏈烷基使分子具

4、有足夠的親脂性而能夠穿透細(xì)胞膜。這部分工作中共合成了以下幾種化合物：1.含替加氟的N,N-二乙胺基硒（硫）代磷酸二酯；2.含替加氟和兩個(gè)長(zhǎng)鏈烷基（或兩個(gè)雙異丙叉基保護(hù)的半乳糖）的硒（硫）代磷酸三酯；3.含替加氟和一個(gè)長(zhǎng)鏈烷基及一個(gè)雙異丙叉基保護(hù)的糖（半乳糖或山梨糖）的硒（硫）代磷酸三酯；4.含一個(gè)長(zhǎng)鏈烷基和兩個(gè)替加氟分子的硫代磷酸三酯。我們將化合物2a、3a、3b用MTT法進(jìn)行了體外活性測(cè)試，結(jié)果表明3b對(duì)胃癌細(xì)胞T-24和膀胱癌細(xì)胞B