原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病骨吸收指標(biāo)變化及骨微結(jié)構(gòu)改變.pdf

1、背景：
　　原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病（Primary hypertrophic osteoarthropathy，PHO）又稱為厚皮性骨膜?。≒achydermoperiostosis，PDP）是一種臨床較為罕見的遺傳性疾病，其主要臨床特征為杵狀指，掌跖多汗，長骨骨膜增生、肢端骨溶解，進行性皮膚增厚及關(guān)節(jié)水腫和關(guān)節(jié)疼痛。該病主要呈常染色體隱性遺傳，但顯性遺傳也有報道。其致病基因包括編碼前列腺素轉(zhuǎn)運蛋白的SLCO2A1基因和編碼15-羥

2、前列腺素脫氫酶的HPGD基因，兩種基因突變均會導(dǎo)致體內(nèi)前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）分解代謝障礙，從而在體內(nèi)蓄積引發(fā)相應(yīng)臨床表現(xiàn)。選擇性環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑因能夠減少體內(nèi)PGE2的生成，對改善PHO患者的臨床癥狀具有顯著療效，但目前尚缺乏PHO患者使用選擇性COX-2抑制劑的安全性和有效性的系統(tǒng)性評估。骨保護蛋白（Osteoprotegerin，OPG）和核因子κB受體活化因子配體（Ligand

3、of receptor activator of NF-κB,RANKL）在調(diào)節(jié)破骨細胞分化及其活性方面發(fā)揮著重要的作用， PHO患者骨骼的變化可能與之密切相關(guān)。高分辨外周骨定量 CT（High-resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-PQCT)對骨微結(jié)構(gòu)和骨強度的檢測在技術(shù)上有了長足的進步，對揭示PHO患者骨微結(jié)構(gòu)變化具有重要作用。
　　目的：
　

4、　1.對27例原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病患者的臨床特征進行分析總結(jié)。
　　2.鑒定患者的基因突變類型，探索原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病患者致病基因突變的分布特點。
　　3.測定PHO患者經(jīng)選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑治療前后血清RANKL和OPG的水平，探究RANKL和OPG在原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病發(fā)病機制中的作用。
　　4.利用HR-PQCT測量原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病患者的橈骨和脛骨，研究其體積骨密度和骨微結(jié)構(gòu)的變化。
　　方法：<

5、br>　　1.研究對象：北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的27例原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病患者。
　　2.研究方法：
　?。?）收集原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病患者的病例資料，包括初診及歷次隨診時的各項檢查結(jié)果。
　?。?）基因突變分析：對患者的致病基因HPGD和SLCO2A1進行PCR擴增并測序，篩查基因突變。如發(fā)現(xiàn)新錯義突變位點則在50名健康對照者中進行驗證以排除SNP。
　?。?） RANKL和OPG水平測定：通過ELISA對患

6、者的血標(biāo)本進行RANKL和OPG水平檢測，比較其與正常對照的差別及治療前后的變化。
　?。?）骨微結(jié)構(gòu)測定：利用HR-PQCT測量患者的非優(yōu)勢側(cè)橈骨和脛骨，比較其體積骨密度和骨微結(jié)構(gòu)與正常對照的差異。
　　結(jié)果：
　　1.對27例原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病患者臨床資料進行分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其主要臨床癥狀為杵狀指、進行性頭面部皮膚增厚和膝踝關(guān)節(jié)水腫；痤瘡、皮膚溢脂，掌跖多汗呈胼胝體變樣亦為常見；此外多數(shù)患者毛發(fā)濃密。該病主要并發(fā)癥

7、包括腹瀉、貧血和骨髓纖維化等。生化改變主要為血沉（ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP）和β-I型膠原羧基端肽（β-CTX）增高，血清及尿PGE2增高。典型影像學(xué)變化可見長骨骨膜增生，骨皮質(zhì)增厚以及肢端骨溶解，而DXA測定的面積骨密度沒有明顯變化。
　　2.本研究發(fā)現(xiàn)SLCO2A1突變20例，新發(fā)突變17個；HPGD突變7例，包括3個新發(fā)突變和1個熱點突變。兩種突變類型患者的起病年齡、性別比例、病情程度及并發(fā)癥方面有所差異；COX

8、-2抑制劑對兩種突變例型患者的治療效果沒有顯著性差異。
　　3.原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病患者RANKL總體水平有高于正常對照的趨勢；OPG與對照相比也沒有顯著差異。COX-2抑制劑治療后RANKL在治療初期有下降趨勢而OPG隨治療時間的延長呈增加趨勢；RANKL/OPG在治療前后沒有顯著性差異。
　　4.原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病患者無論橈骨還是脛骨末端的總體積骨密度、松質(zhì)骨體積骨密度和皮質(zhì)骨體積骨密度均顯著低于正常對照；總骨面積、骨

9、小梁面積和皮質(zhì)骨面積、皮質(zhì)骨周徑均高于正常對照。盡管橈骨和脛骨的皮質(zhì)骨厚度與對照相比沒有顯著差異，但皮質(zhì)骨孔隙度是顯著升高的。此外PHO患者橈骨末端的骨小梁數(shù)量、骨小梁厚度降低，骨小梁間距升高。
　　結(jié)論：
　　1.總結(jié)了國內(nèi)單中心最大樣本量原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病患者的臨床特點。
　　2.對27例PHO患者進行致病基因的篩查，擴充了PHO患者基因突變數(shù)據(jù)庫。而且不同突變例型患者的臨床特點也有所不同。
　　3.原發(fā)性