利伐沙班與基于VKORC1-CYP2C9基因劑量調(diào)整的華法林治療癥狀性肺栓塞的有效性及安全性的對(duì)比觀察研究.pdf

1、目的:
　　肺栓塞（ pulmonary embolism,PE）是靜脈血栓栓塞癥（ venous thromboembolism,VTE）的一種類型，直接威脅到人的生命安全。標(biāo)準(zhǔn)治療為低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）序貫維生素 K拮抗劑（vitamin K antagonists,VKAs），如華法林的傳統(tǒng)治療，方案有效但是復(fù)雜，且華法林易受多種食物和藥物的影響，需要監(jiān)測(cè)凝血功能；

2、目前，新型抗凝口服藥（ new oral anticoagulants,NOACs）利伐沙班被推薦以單藥的形式用于PE患者，避免了監(jiān)測(cè)凝血功能。CYP2C9/VKORC1基因多態(tài)性能影響華法林的劑量。本研究的目的為評(píng)估利伐沙班與基于 VKORC1/CYP2C9基因劑量調(diào)整的華法林治療癥狀性肺栓塞的有效性及安全性，以及評(píng)估 CYP2C9/VKORC1基因檢測(cè)對(duì)華法林劑量調(diào)整的應(yīng)用價(jià)值。
　　方法:
　　納入廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一

3、醫(yī)院急性癥狀性 PE合并/不合并深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）的患者，隨機(jī)分為利伐沙班組和標(biāo)準(zhǔn)治療組。其中利伐沙班組選擇利伐沙班（15mg bid持續(xù)21天，后改為20mg qd至滿3個(gè)月，第4-6月10mg qd）治療；標(biāo)準(zhǔn)治療組則選擇依諾肝素序貫華法林治療，并根據(jù)CYP2C9/VKORC1基因型調(diào)整華法林劑量，維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized rate,IN

4、R）于2.0~3.0之間。根據(jù)預(yù)期療程，隨訪觀察3或6個(gè)月。主要有效性指標(biāo)為：治療1月、3或6月后，通過(guò)影像學(xué)肺動(dòng)脈 CT造影+三維重建（computed tomographic pulmonary angiography,CTPA）、核素肺通氣∕灌注掃描(ventilation/perfusion,V/Q)、光學(xué)相干斷層成像技術(shù)（ optical coherence tomography,OCT）觀察肺內(nèi)血栓的情況，分為四個(gè)等級(jí)：基本

5、消失吸收、有效、無(wú)效、較前進(jìn)展；次要有效性指標(biāo)為住院天數(shù)及服藥依從性；主要安全性指標(biāo)為抗凝藥物所致的出血及其他不良反應(yīng)。
　　結(jié)果:
　　1）患者入組及隨訪情況：2014年4月至2015年2月共納入了急性癥狀性PE合并/不合并DVT62例患者，其中利伐沙班組30例，標(biāo)準(zhǔn)治療組32例；利伐沙班組，有1例發(fā)生卒中，1例自行停藥服藥未滿預(yù)期療程，其余28例患者完成了3個(gè)或6個(gè)月的利伐沙班治療；而標(biāo)準(zhǔn)治療組，有3例患者于1月內(nèi)死亡、

6、2例分別于1月隨訪后及服藥滿2月時(shí)自行轉(zhuǎn)服利伐沙班、7例服藥未滿預(yù)期療程，最終20例患者完成了預(yù)期療程并復(fù)查了影像學(xué)指標(biāo)。
　　2）CYP2C9/VKORC1基因型及INR達(dá)標(biāo)情況：標(biāo)準(zhǔn)治療組中共有26例患者進(jìn)行了CYP2C9/VKORC1基因型檢測(cè)。根據(jù)基因型推算得出的華法林推薦劑量為（3.5±0.86）mg，與患者出院時(shí)華法林的實(shí)際劑量（4.02±1.26）mg相比，P值0.042，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異具有顯著性；1個(gè)月、3個(gè)或6個(gè)月堅(jiān)

7、持測(cè)INR分別為82.8％和74.1%，而INR達(dá)標(biāo)率分別為51.7%及44.4%；住院時(shí)INR達(dá)標(biāo)所用天數(shù)平均（7.95±2.41）d、INR達(dá)標(biāo)維持天數(shù)（2.15±1.42）d。
　　3）有效性：主要有效性指標(biāo)中1個(gè)月復(fù)查時(shí)影像學(xué)提示血栓基本吸收消失，利伐沙班組及標(biāo)準(zhǔn)治療組分別為14(46.7%)例和8(25%)例，二者間總體有效性包括“基本消失吸收、有效、無(wú)效及較前進(jìn)展”，治療1個(gè)月、3或6個(gè)月后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Χ2=2.8

8、48,P=0.416（1個(gè)月）；Χ2=3.263,P=0.353（3或6月））；對(duì)于住院天數(shù)，利伐沙班組（9.29±3.70）d較標(biāo)準(zhǔn)治療組（11.38±3.12）d明顯縮短（t=2.37 P=0.021）。
　　4）服藥依從性：標(biāo)準(zhǔn)治療組69.0%明顯低于利伐沙班組96.6%(χ2=7.733,P=0.005)。
　　5）安全性：小出血發(fā)生率：治療1月內(nèi)，利伐沙班組5（16.7%）例、標(biāo)準(zhǔn)治療組16（50%）例；3個(gè)或6個(gè)

9、月隨訪期間，利伐沙班組小出血發(fā)生1（3.4%）例、標(biāo)準(zhǔn)治療組6（22.2%）例；二者之間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著（χ2=7.681，P=0.006（1月）；χ2=4.592， P=0.032（3個(gè)或6個(gè)月））；大出血及不良事件情況：標(biāo)準(zhǔn)治療組中有2例（6.3%）由致命性出血致死，另外1例(3.1%)死亡原因可能與PE有關(guān)，利伐沙班組中有1例(3.3%)卒中偏癱；兩組中均無(wú)肝腎功能損害的發(fā)生。
　　結(jié)論:
　　對(duì)于急性癥狀性PE患者，利