苯硼酸修飾的聚合物載體的制備及在口服遞送胰島素中的應(yīng)用研究.pdf

1、近年來(lái)，糖尿病成為了全球范圍內(nèi)的一種疾病，它會(huì)對(duì)人體健康系統(tǒng)造成巨大的損害和沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年全球成年人中有4.15億患有糖尿病，按照這種趨勢(shì)，到2040年預(yù)計(jì)將達(dá)到6.42億，這意味著每十個(gè)人里面就有一個(gè)患有糖尿病。聚合物基納米藥物載體用于藥物負(fù)載及其可控釋放的應(yīng)用研究受到人們的密切關(guān)注。此外，通過(guò)目標(biāo)聚合物的口服給藥，不僅可以增強(qiáng)智能響應(yīng)，還可以減少注射的痛苦，同時(shí)具有高效、持續(xù)緩釋的優(yōu)點(diǎn)。苯硼酸及其衍生物能與糖類相互作

2、用，形成共價(jià)復(fù)合物。因此，引入苯硼酸修飾到聚合物藥物載體，研究口服利用后的胰島素釋放，具有重要的研究意義。本論文采用三種不同的方法制備了含苯硼酸修飾葡萄糖敏感口服胰島素載體，并對(duì)其藥物釋放性能進(jìn)行了研究。具體來(lái)說(shuō)，主要包括以下三個(gè)部分:
　　1.結(jié)合RAFT聚合與酶法酯交換方法制備苯硼酸修飾葡萄糖敏感的熒光共聚物。這種兩親性的共聚物膠束可以自組裝成球形膠束，通過(guò)核磁(1H NMR)、紅外(FT-IR)、透射電鏡(TEM)和動(dòng)態(tài)光散

3、射(DLS)對(duì)其進(jìn)行表征。使用熒光光譜儀和激光共聚焦顯微鏡(CLSM)對(duì)其熒光特性進(jìn)行了研究。由于其兩親性和葡萄糖敏感的特性，作為胰島素載體用以包覆胰島素。在體外模擬葡萄糖進(jìn)行了胰島素釋放研究。此外，該藥物載體具有較低的細(xì)胞毒性和較好的抗蛋白穩(wěn)定性。釋放前后的胰島素經(jīng)圓二色譜(CD)對(duì)比分析，表明釋放的胰島素的二級(jí)結(jié)構(gòu)沒(méi)有損傷。這種苯硼酸修飾葡萄糖敏感的熒光聚合物膠束在胰島素傳遞治療糖尿病方面有望成為有效的載體材料。
　　2.近些

4、年，口服遞送胰島素的研究已經(jīng)引起人們極大的關(guān)注。本章采用低溫乳化聚合的方法，首先設(shè)計(jì)制備了苯硼酸修飾葡萄糖敏感聚合物納米顆粒，并研究了其對(duì)Caco-2細(xì)胞的細(xì)胞毒性及抗蛋白穩(wěn)定性，胰島素在體外模擬pH和葡萄糖刺激釋放也進(jìn)行了研究。為了增強(qiáng)口服胰島素的利用率，采用透明質(zhì)酸的交聯(lián)構(gòu)建3D水凝膠體系，將負(fù)載胰島素的聚合物納米顆粒包封其中，以克服吸收屏障和減少運(yùn)送傳遞過(guò)程中的胰島素的損失。通過(guò)糖尿病小鼠口服給藥研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)該種水凝膠體系具有長(zhǎng)時(shí)

5、間的口服降血糖效果和更高的藥物利用率。
　　3.為了克服口服遞送胰島素的吸收屏障，采用羧化殼聚糖接枝聚合的方法，將腸上皮細(xì)胞特異性吸收的L-纈氨酸加入體系，制備具有靶向作用的苯硼酸修飾葡萄糖敏感的聚合物。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)HT-29細(xì)胞有較低的毒性和較好的抗蛋白穩(wěn)定性。胰島素在體外模擬pH和葡萄糖刺激釋放也進(jìn)行了研究。在包含胃蛋白酶的模擬胃液中和包含胰蛋白酶的模擬腸液中對(duì)胰島素的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。通過(guò)激光共聚焦顯微鏡觀察了HT-29細(xì)