超重力法制備納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒及其調(diào)控機(jī)理研究.pdf

1、納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒技術(shù)，關(guān)系人類健康福祉，且市場前景廣闊，因而備受世界各國科研與產(chǎn)業(yè)界所重視。藥物顆粒的納微化制備技術(shù)涉及多學(xué)科交叉，研究活躍、發(fā)展迅速。但是，仍然有許多問題困擾該技術(shù)的大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。微觀混合屬于常規(guī)液相法制備納微藥物顆粒工藝過程的核心控制因素，嚴(yán)重影響產(chǎn)物的形貌與粒徑分布，而現(xiàn)行工業(yè)中傳統(tǒng)的攪拌釜式生產(chǎn)難以滿足制備納微藥物顆粒的微觀混合要求。超重力技術(shù)擁有優(yōu)異的微觀混合強(qiáng)化優(yōu)勢，且無不良放大效應(yīng)，被譽(yù)為是藥物納微化的

2、新一代戰(zhàn)略性技術(shù)。創(chuàng)制高性能低成本的納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的超重力法制備新工藝，對構(gòu)筑具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的核心技術(shù)平臺(tái)，為我國制藥行業(yè)的產(chǎn)業(yè)升級(jí)和技術(shù)進(jìn)步提供支撐技術(shù)，具有重要的意義，且經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益顯著。
　　 本論文基于微觀混合理論，以超重力液相法為技術(shù)平臺(tái)，對納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的制備從基礎(chǔ)理論、新工藝開發(fā)、過程模型化、以及工業(yè)化應(yīng)用各層面展開了研究工作，全文主要內(nèi)容和創(chuàng)新點(diǎn)如下：
　　 1.系統(tǒng)研究并開

3、發(fā)了超重力液相沉淀法(反應(yīng)沉淀法與反溶劑沉淀法)制備納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的新工藝，分析了關(guān)鍵熱力學(xué)參數(shù)，測定了模型藥物的溶解度隨溫度、pH值、溶劑/反溶劑配比等變化的規(guī)律；測定了納微藥物顆粒的平衡溶解度，彌補(bǔ)了采用普通顆粒平衡溶解度作為計(jì)算依據(jù)的不足；利用微觀混合特性的相似性，以微反應(yīng)器模擬超重力設(shè)備，進(jìn)行了微量快速預(yù)實(shí)驗(yàn)；在此基礎(chǔ)上對超重力液相沉淀法制備納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒過程展開了深入研究，根據(jù)超重力機(jī)操作參數(shù)對于顆粒粒徑的調(diào)控機(jī)理，制備出

4、了分布于100～300 nm的粒徑可控的納微藥物顆粒粉體。
　　 2.創(chuàng)新提出了分子自組裝與逐層沉淀相耦合的方法以構(gòu)建層數(shù)可控的多級(jí)孔結(jié)構(gòu)藥物微球；設(shè)計(jì)了以玻璃毛細(xì)管作為微反應(yīng)器進(jìn)行可視化研究的實(shí)驗(yàn)思路，首次原位觀測了多級(jí)孔結(jié)構(gòu)藥物微球在溶液中的構(gòu)建組裝過程；考察了顆粒形成的推動(dòng)力-初始濃度對所得顆粒形貌的影響，通過調(diào)節(jié)驅(qū)動(dòng)力，可以控制得到藥物的片狀晶體、花簇狀團(tuán)聚體、空心多孔的缺陷微球、單層空心多孔微球，以及多層空心多孔微球。

5、根據(jù)其調(diào)控機(jī)理，能夠精確可控制備1～3層的粒徑在15～30μm的微球顆粒，并實(shí)現(xiàn)了超重力自組裝耦合沉淀法構(gòu)建多級(jí)孔結(jié)構(gòu)藥物微球顆粒的過程放大制備。
　　 3.對超重力反應(yīng)沉淀制備納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的過程進(jìn)行了模型化研究。根據(jù)超重力旋轉(zhuǎn)床內(nèi)的微觀混合特點(diǎn)，應(yīng)用聚并分散理論，建立了超重力旋轉(zhuǎn)床中液滴內(nèi)的反應(yīng)沉淀過程的模型。結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究，利用最小二乘法回歸獲得了超重力旋轉(zhuǎn)床內(nèi)納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的成核、生長動(dòng)力學(xué)方程。對于藥物顆粒粒度，模型

6、計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合良好。
　　 4.對納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒進(jìn)行了系統(tǒng)性的藥學(xué)性能研究，揭示了納米顆粒、多級(jí)孔結(jié)構(gòu)微球、無定形納米微球、納米顆粒團(tuán)聚體等具有不同微結(jié)構(gòu)的藥物顆粒在體外溶出、肺部沉積、體內(nèi)外抑菌、抗菌方面較之普通藥物顆粒的優(yōu)勢。探索了不同滅菌方法、不同抑菌試驗(yàn)方法對納微顆粒的適應(yīng)性。
　　 5.基于前述研究和產(chǎn)業(yè)化的具體需求，提出了超重力乳液法制備納微結(jié)構(gòu)營養(yǎng)素類藥物顆粒的新方法，并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，開發(fā)建成了

7、年產(chǎn)5000噸的超重力乳液法制備維生素A納微結(jié)構(gòu)顆粒的工業(yè)生產(chǎn)線，形成了關(guān)于裝置、工藝、以及在同類藥物上應(yīng)用的一系列發(fā)明專利。攻克了乳液、噴干等流程的連續(xù)化操作的難題，實(shí)現(xiàn)了設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定和產(chǎn)品批次間品質(zhì)穩(wěn)定。該項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用，使整個(gè)工藝過程節(jié)能70％，活性成分損耗降低7％，節(jié)能降耗與產(chǎn)品品質(zhì)優(yōu)勢明顯，工藝可推廣性強(qiáng)。
　　 綜上所述，超重力技術(shù)在制備納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒方面展現(xiàn)了廣闊的前景和重要的工業(yè)化價(jià)值。本論文通過對超重力法制備納