分子層面納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒自聚體的構(gòu)建機(jī)理研究.pdf

1、納微結(jié)構(gòu)的藥物顆粒相比于傳統(tǒng)藥物表現(xiàn)出優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)性能，因而開始受到廣泛關(guān)注。液相結(jié)晶法——特別是溶液結(jié)晶法——是工業(yè)中最常采用也是較易操作的制備納微結(jié)構(gòu)藥物的方法。采用溶液結(jié)晶法制備藥物晶體時(shí)，溶劑的影響因素不容忽視。從溶劑中生長的藥物晶體顆粒往往具有不同的形貌（即晶習(xí)），而晶習(xí)對產(chǎn)品的后續(xù)操作都重要的影響。合適的晶習(xí)能夠提高產(chǎn)品收率，更重要的是，能改善藥物產(chǎn)品的生物利用度等性能。
　　 采用分子模擬的方法輔助研究溶液結(jié)晶制備納

2、微結(jié)構(gòu)藥物顆粒，不僅能夠幫助結(jié)晶溶劑的初步篩選，節(jié)約開發(fā)時(shí)間和成本，而且能夠從微觀分子層面研究晶體生長機(jī)理。但是已有的理論晶習(xí)預(yù)測模型不能考察和體現(xiàn)溶劑的作用。本文旨在建立能模擬溶劑中實(shí)際晶習(xí)的修正晶習(xí)預(yù)測模型，從分子層面闡釋溶劑對晶習(xí)的作用機(jī)理，對后續(xù)的藥物溶劑可控制備提供一定指導(dǎo)。全文主要內(nèi)容如下:
　　 1.以地紅霉素為藥物顆粒研究對象，采用溶劑緩慢揮發(fā)法制備了藥物顆粒在丙酮和乙腈中的單晶，通過X-射線單晶衍射測定詳細(xì)的晶

3、體結(jié)構(gòu)、原子排列和分子空間構(gòu)象，并將晶體產(chǎn)品進(jìn)行進(jìn)一步的熱分析和理論晶習(xí)模擬。結(jié)果表明不同溶劑中生長的藥物晶體屬于不同的晶型，并且溶劑與晶體分子之間存在氫鍵作用，形成了溶劑化物。運(yùn)用理論晶習(xí)預(yù)測模型模的真空晶習(xí)和實(shí)驗(yàn)觀測到的晶習(xí)有較大差異。
　　 2.用分子模擬技術(shù)對溶劑對于晶習(xí)的影響進(jìn)行了探索性模型化研究，通過分子動(dòng)力學(xué)法建立了包含溶劑相在內(nèi)的相界面模型，計(jì)算和量化了溶劑與溶質(zhì)分子、溶劑與溶劑分子之間的相互作用力，用這些相互作