分子層面納微結構藥物顆粒自聚體的構建機理研究.pdf

1、納微結構的藥物顆粒相比于傳統(tǒng)藥物表現(xiàn)出優(yōu)秀的醫(yī)學性能，因而開始受到廣泛關注。液相結晶法——特別是溶液結晶法——是工業(yè)中最常采用也是較易操作的制備納微結構藥物的方法。采用溶液結晶法制備藥物晶體時，溶劑的影響因素不容忽視。從溶劑中生長的藥物晶體顆粒往往具有不同的形貌（即晶習），而晶習對產(chǎn)品的后續(xù)操作都重要的影響。合適的晶習能夠提高產(chǎn)品收率，更重要的是，能改善藥物產(chǎn)品的生物利用度等性能。
　　 采用分子模擬的方法輔助研究溶液結晶制備納

2、微結構藥物顆粒，不僅能夠幫助結晶溶劑的初步篩選，節(jié)約開發(fā)時間和成本，而且能夠從微觀分子層面研究晶體生長機理。但是已有的理論晶習預測模型不能考察和體現(xiàn)溶劑的作用。本文旨在建立能模擬溶劑中實際晶習的修正晶習預測模型，從分子層面闡釋溶劑對晶習的作用機理，對后續(xù)的藥物溶劑可控制備提供一定指導。全文主要內容如下:
　　 1.以地紅霉素為藥物顆粒研究對象，采用溶劑緩慢揮發(fā)法制備了藥物顆粒在丙酮和乙腈中的單晶，通過X-射線單晶衍射測定詳細的晶

3、體結構、原子排列和分子空間構象，并將晶體產(chǎn)品進行進一步的熱分析和理論晶習模擬。結果表明不同溶劑中生長的藥物晶體屬于不同的晶型，并且溶劑與晶體分子之間存在氫鍵作用，形成了溶劑化物。運用理論晶習預測模型模的真空晶習和實驗觀測到的晶習有較大差異。
　　 2.用分子模擬技術對溶劑對于晶習的影響進行了探索性模型化研究，通過分子動力學法建立了包含溶劑相在內的相界面模型，計算和量化了溶劑與溶質分子、溶劑與溶劑分子之間的相互作用力，用這些相互作