藥物水合物結(jié)晶熱力學(xué)及轉(zhuǎn)晶過(guò)程研究.pdf

1、水合物是藥物的一種重要存在形式,30％以上的藥物都具有水合物。藥物的水合物對(duì)藥物的生產(chǎn)過(guò)程、理化性質(zhì)、制劑工藝以及儲(chǔ)存工藝等方面都有非常大的影響。近些年來(lái)水合物已日益成為醫(yī)藥行業(yè)和結(jié)晶工作者的研究重點(diǎn),是研究藥物穩(wěn)定性和工藝流程的重要環(huán)節(jié)。因此,對(duì)于水合物的結(jié)晶熱力學(xué)及其與無(wú)水物之間的轉(zhuǎn)化過(guò)程機(jī)理的研究具有十分重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。
　　茶堿是甲基嘌呤類藥物,具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、松弛支氣管平滑肌和興奮中樞經(jīng)系統(tǒng)等作用

2、,廣泛存在于紅茶和綠茶之中?？R西平是一種穩(wěn)定性好的抗驚厥抗癲癇類藥物。茶堿和卡馬西平都具有多晶型和水合物,是典型的多晶型物系。本文以茶堿、卡馬西平為研究對(duì)象,對(duì)無(wú)水物和水合物之間的相互轉(zhuǎn)化、水合物形成的條件以及晶型對(duì)水合物形成的影響進(jìn)行了系統(tǒng)研究。
　　借助FBRM、ATR-FTIR和PVM三種在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)設(shè)備分析了在茶堿晶型Ⅱ向茶堿一水合物轉(zhuǎn)化過(guò)程中,溶液濃度和溶液中懸浮粒子粒數(shù)及弦長(zhǎng)分布的變化?？疾炝藴囟群腿芤褐兴繉?duì)晶型

3、轉(zhuǎn)化速率的影響,確定了晶型轉(zhuǎn)化過(guò)程中的速控步驟。
　　采用靜態(tài)法測(cè)定了茶堿晶型Ⅱ和茶堿一水合物在水-甲醇以及水-異丙醇兩種混合溶劑中的溶解度,考察了溶劑組成對(duì)溶解度的影響,并應(yīng)用(CNIBS)/Redlich–Kister模型和Jouyban–Acree模型對(duì)溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)。同時(shí)應(yīng)用兩種方法測(cè)定了不同溫度下茶堿晶型Ⅱ向茶堿一水合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)晶水活度,利用van’t Hoff方程對(duì)不同溫度下茶堿晶型Ⅱ的轉(zhuǎn)晶水活度進(jìn)行關(guān)聯(lián)。繪

4、制了不同溫度下,茶堿晶型Ⅱ在水-甲醇和水-異丙醇體系中的三元相圖。
　　基于溶度積原理,建立了一新的個(gè)理論方程來(lái)描述水合物與無(wú)水物的溶解度之比和水合物轉(zhuǎn)晶點(diǎn)之間的關(guān)系。通過(guò)對(duì)茶堿晶型Ⅱ向茶堿一水合物的轉(zhuǎn)化過(guò)程和卡馬西平晶型Ⅲ向卡馬西平二水合物轉(zhuǎn)化過(guò)程進(jìn)行分析,測(cè)定了一系列溫度和水活度下茶堿一水合物與茶堿晶型Ⅱ和卡馬西平二水合物與卡馬西平晶型Ⅲ的溶解度之比,并由此模型成功預(yù)測(cè)出茶堿晶型Ⅱ和卡馬西平晶型Ⅲ的轉(zhuǎn)晶點(diǎn)。
　　最后,考