超臨界溶液浸漬法制備緩控釋給藥系統(tǒng).pdf

1、超臨界溶液浸漬法（supercritical solution impregnation, SSI）是一種利用超臨界CO2將活性物質(zhì)負(fù)載到聚合物中的過程技術(shù)。目前，該技術(shù)主要用于纖維的染色和聚合物的共混等過程，在緩控釋藥物領(lǐng)域中的應(yīng)用還較少涉及。本文將SSI過程與單分散聚合物微球制備技術(shù)相結(jié)合，開發(fā)了一種緩控釋給藥系統(tǒng)制備方法。全文內(nèi)容主要分為三部分:SSI過程原理研究，粒徑均一聚合物微球制備，利用SSI法將藥物負(fù)載到微球中實(shí)現(xiàn)緩控釋給

2、藥。
　　首先，對(duì)SSI過程原理進(jìn)行了研究。選取羅紅霉素(roxithromycin)為模型藥物，左旋聚乳酸(poly(l-lactic acid)，PLLA)膜為聚合物載體，考察了羅紅霉素、PLLA和超臨界CO2三者之間的相互作用:
　　(1)使用靜態(tài)法測(cè)定了羅紅霉素在超臨界CO2中的溶解度。所測(cè)數(shù)據(jù)范圍為溫度40-60℃和壓力10-30 MPa之間，測(cè)得的溶解度y2最小值為1.47×10-5mol/mol，最大值為1.8

3、4×10-4 mol/mol。隨著壓力的升高，溶解度相應(yīng)增大。而溫度對(duì)溶解度的影響較為復(fù)雜。選用了五種經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、三種溶解度參數(shù)模型擬合和關(guān)聯(lián)了溶解度數(shù)據(jù)。其中，SS模型、SP-RM模型和SP-3模型的擬合效果明顯優(yōu)于其它模型，平均相對(duì)偏差（AARD）為6.36-6.83％。
　　(2)使用重量變化法研究了超臨界CO2在PLLA膜中的吸附及擴(kuò)散行為。所測(cè)數(shù)據(jù)范圍為溫度40-60℃和壓力10.0-20.0 MPa。CO2在PLLA膜中

4、的平衡吸附量Ms,∞隨著壓力的升高而增大，相反隨著溫度的升高而降低。脫附過程擴(kuò)散系數(shù)Dd與平衡吸附量Ms,∞密切相關(guān)。當(dāng)Ms,∞從8.3％增大到16.9％時(shí)，Dd從0.25×10-11m2/s增加到2.57×10-11 m2/s，增大了約10倍。吸附過程擴(kuò)散系數(shù)Ds與Dd處于同一數(shù)量級(jí)。選用溶脹模型、SP-4模型擬合和關(guān)聯(lián)了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。溶脹模型的AARD小于1％。SP-4模型的AARD也僅為1.94％。
　　(3)研究了超臨界CO2

5、條件下羅紅霉素在PLLA膜中的吸附行為，考察了浸漬時(shí)間(0.5-4.0 h)、浸漬壓力(8.0-30.0 MPa)、浸漬溫度(40-70℃)等操作條件對(duì)載藥量的影響。當(dāng)浸漬時(shí)間為2h，載藥量已達(dá)到平衡值。載藥量隨浸漬壓力升高而增加。浸漬溫度對(duì)載藥量的影響較為復(fù)雜。掃描電鏡(SEM)照片顯示SSI過程沒有引起PLLA膜表面和截面的形貌變化，差示掃描量熱(DSC)數(shù)據(jù)和X射線衍射(XRD)譜圖表明以羅紅霉素以無定形態(tài)均勻分散在PLLA基質(zhì)中

6、，可能為分子級(jí)分散。頂空氣相色譜數(shù)據(jù)顯示SSI過程能有效去除溶劑殘留。體外緩釋實(shí)驗(yàn)表明載藥PLLA膜具有長(zhǎng)期緩慢釋放藥物的性能。最后，計(jì)算了羅紅霉素在聚合物相和超臨界相之間的分配系數(shù)K。
　　其次，采用改進(jìn)的銳孔法制備出粒徑均一的PLLA微球?？疾炝擞拖嗔魉?、攪拌器轉(zhuǎn)速、PLLA濃度和銳孔內(nèi)徑大小等因素對(duì)微球平均粒徑((d))和變異系數(shù)(CV)的影響。通過減小銳孔內(nèi)徑能有效降低CV值。用內(nèi)徑50μm玻璃毛細(xì)管針頭取代#4.5金屬針

7、頭，成功使CV值從26.13％降低到17.59％。所得微球的球形度好，粒徑可控且分布窄。
　　最后，使用SSI法將羅紅霉素負(fù)載到四種不同粒徑大小的PLLA微球中，考察了浸漬時(shí)間、微球粒徑、浸漬壓力、浸漬溫度等因素對(duì)微球的總載藥量、表面載藥量及其內(nèi)部載藥量的影響。當(dāng)浸漬時(shí)間達(dá)到3h以上，微球的內(nèi)部載藥量達(dá)到平衡值。隨著微球粒徑的減小，內(nèi)部載藥量呈下降趨勢(shì)，而表面載藥量呈增大趨勢(shì)。微球粒徑越小，經(jīng)SSI處理后粘連越嚴(yán)重?？傒d藥量、表面

8、載藥量和內(nèi)部載藥量隨浸漬壓力升高而增加。浸漬溫度對(duì)載藥量的影響較為復(fù)雜。SEM照片顯示當(dāng)微球粒徑小于5μm時(shí)，極易粘連成塊狀。DSC數(shù)據(jù)顯示羅紅霉素主要以無定形態(tài)分布于微球中。四種微球的體外緩釋實(shí)驗(yàn)表明SSI方法制備的載藥微球具有良好的緩釋性能。
　　此外，本文還對(duì)SSI法負(fù)載藥物制備緩控釋給藥系統(tǒng)的適用范圍進(jìn)行了探討。選取了三種藥物包括膽固醇、阿司匹林、羅紅霉素和三種聚合物如聚乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇，考察了聚合物與藥物溶解度參