生物網(wǎng)絡(luò)功能模塊識(shí)別及參數(shù)辨識(shí)研究.pdf

1、研究表明，對(duì)于生物制藥企業(yè)而言，每年投入的研發(fā)費(fèi)用與其臨床有效藥物產(chǎn)量之間并不總是呈現(xiàn)正比例關(guān)系。特別是在治療一些復(fù)雜疾?。ㄈ缒[瘤、憂郁癥、心血管疾病等）時(shí)，藥物常常表現(xiàn)為臨床失效或具有較大的毒副作用。這一現(xiàn)狀表明，基于“鎖鑰模型”的單靶標(biāo)藥物開(kāi)發(fā)模式已面臨著諸多挑戰(zhàn)，因此急需開(kāi)發(fā)面向多靶標(biāo)識(shí)別的有效模型。
　　網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)理論的提出和發(fā)展為基于生物網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行藥物多靶標(biāo)識(shí)別提供了可能。隨著完整基因序列和高通基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不斷積累，

2、大量的生物過(guò)程均可以采用網(wǎng)絡(luò)模型描述，這些生物網(wǎng)絡(luò)模型為藥物多靶標(biāo)識(shí)別提供了廣泛的研究途徑，其中蛋白質(zhì)交互網(wǎng)路和代謝網(wǎng)絡(luò)尤為重要。蛋白質(zhì)交互是構(gòu)成細(xì)胞功能的基礎(chǔ)，掌控著大量的生命過(guò)程，對(duì)蛋白質(zhì)間交互的非正常擾動(dòng)引發(fā)的調(diào)控異常是許多疾病的主要起因。蛋白質(zhì)在參與分子過(guò)程或表現(xiàn)其功能時(shí)需要和其他蛋白質(zhì)配合以模塊的形式，通過(guò)相互作用來(lái)共同完成。蛋白質(zhì)功能的多樣性決定了模塊的交疊性，識(shí)別這些具有交疊特性的模塊可以為認(rèn)定有效的藥物靶標(biāo)提供支持。代謝

3、濃度變化是疾病發(fā)生的重要生物標(biāo)志。在代謝網(wǎng)絡(luò)中代謝濃度由參數(shù)決定，因此代謝網(wǎng)絡(luò)參數(shù)辨識(shí)成為基于網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行多靶標(biāo)藥物研究的熱點(diǎn)之一。
　　本文在基于生物網(wǎng)絡(luò)識(shí)別藥物多靶標(biāo)的大框架下，開(kāi)展了以下三方面的研究工作:
　　針對(duì)蛋白質(zhì)交疊模塊識(shí)別依賴(lài)于先驗(yàn)知識(shí)的問(wèn)題，將隨機(jī)走步硬聚類(lèi)算法和派系認(rèn)定算法結(jié)合，提出了一種新的隨機(jī)走步軟聚類(lèi)算法。通過(guò)從DIP數(shù)據(jù)集的buddingyeast完全蛋白質(zhì)交互網(wǎng)絡(luò)抽取相關(guān)數(shù)據(jù)，參考MIPs數(shù)據(jù)集認(rèn)定

4、連接的可靠性，構(gòu)建了包含3528個(gè)蛋白質(zhì)和13475個(gè)交互的的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，在其上執(zhí)行隨機(jī)走步軟聚類(lèi)算法。聚類(lèi)結(jié)果表明，該方法可以有效識(shí)別出被MIPs數(shù)據(jù)集認(rèn)定的交疊模塊。通過(guò)和已有的聚類(lèi)識(shí)別算法比對(duì)，該方法認(rèn)定的聚類(lèi)具有較高的精確率，且被交疊模塊共享的多角色蛋白以較低-measure值和多種已有藥物相關(guān)。通過(guò)計(jì)算語(yǔ)義密度，證實(shí)該方法預(yù)測(cè)得到的模塊內(nèi)蛋白質(zhì)間具有較高的生物相關(guān)性。
　　針對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)參數(shù)估計(jì)中存在的高度非線性、參數(shù)數(shù)目

5、多、變化范圍大、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)少等四大難題，提出了兩段式Bregman同倫正則反演優(yōu)化算法。該算法將生物網(wǎng)絡(luò)參數(shù)估計(jì)看作一個(gè)反演優(yōu)化問(wèn)題，通過(guò)引入Bregman距離函數(shù)作正則項(xiàng)，不僅解決了反演中的不適定性，而且起到了抑制噪聲的作用;采用兩段式同倫正則因子調(diào)整策略，以及在同倫框架下引入組合擾動(dòng)機(jī)制，有效地加快了收斂速度。與已有代謝網(wǎng)絡(luò)參數(shù)識(shí)別算法相比，該算法可以花費(fèi)比其他算法稍多的計(jì)算時(shí)間得到比其他算法更好的目標(biāo)函數(shù)值。
　　實(shí)際工程中的

6、高維參數(shù)估計(jì)常常表現(xiàn)為資源受限優(yōu)化問(wèn)題，同時(shí)針對(duì)兩段式Bregman同倫正則反演算法在參數(shù)估計(jì)中存在的兩點(diǎn)不足:1）多次求解常微分方程組耗時(shí)巨大;2）點(diǎn)估計(jì)無(wú)法獲取估計(jì)值的不確定性信息，提出了將Kriging代理模型、單參數(shù)優(yōu)化和動(dòng)態(tài)坐標(biāo)擾動(dòng)機(jī)制相結(jié)合的組合優(yōu)化算法。該算法以“廣義期望提高”及交互信息最大化作為優(yōu)化目標(biāo)，在期望函數(shù)的多區(qū)域同時(shí)加點(diǎn)，在優(yōu)化模型尋找新點(diǎn)時(shí)引入單參數(shù)優(yōu)化策略和動(dòng)態(tài)坐標(biāo)擾動(dòng)機(jī)制，避免了陷入局部最優(yōu)。采用分區(qū)并行