共調(diào)控網(wǎng)絡功能模塊識別算法及應用.pdf

1、隨著高通量測序技術的發(fā)展，基因組數(shù)據(jù)出現(xiàn)爆發(fā)式增長。轉錄調(diào)控作用、轉錄后調(diào)控作用和蛋白質相互作用等數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，對于系統(tǒng)研究基因、蛋白質等分子的生物功能，理解生物體的分子機制和復雜疾病的發(fā)病原理具有重要意義。采用計算機技術分析組數(shù)據(jù)也是當前生物信息學的一個研究熱點。
　　共調(diào)控網(wǎng)絡包括轉錄因子、miRNA和目標基因，以及各類型節(jié)點之間的相互作用關系，充分展現(xiàn)了轉錄因子、miRNA和目標基因協(xié)同作用的特性。采用數(shù)據(jù)挖掘方法分析共調(diào)控網(wǎng)

2、絡為研究細胞生物過程提供重要的工具。由于共調(diào)控網(wǎng)絡融合了多源數(shù)據(jù)，使得功能模塊識別方法面臨更多挑戰(zhàn)。本文在分析網(wǎng)絡拓撲特征和產(chǎn)生特定拓撲特征的網(wǎng)絡演化過程基礎上，設計算法識別功能模塊，并將預測的功能模塊應用于發(fā)現(xiàn)疾病關聯(lián)因子。主要研究工作如下：
　　(1)通過分析蛋白質相互作用網(wǎng)絡的相互作用密度，發(fā)現(xiàn)蛋白質之間的相互作用與年齡高度相關，相同年齡的蛋白質更傾向于形成相互作用。針對現(xiàn)有網(wǎng)絡構建模型在模擬蛋白質演化過程時沒有考慮相互作用

3、蛋白質的年齡關系的問題，提出一種新的基于年齡的復制分歧模型ADD。此模型隨機選擇網(wǎng)絡節(jié)點進行復制，在分歧過程中通過改變刪邊概率和添邊概率，使相同年齡蛋白質之間的相互作用被保留的概率更高。并針對生成模型不能追蹤網(wǎng)絡中一個單獨節(jié)點的歷史的問題，提出基于年齡的逆復制分歧模型IADD。與現(xiàn)有方法相比，ADD模型生成的網(wǎng)絡不僅與五個酵母蛋白質相互作用網(wǎng)絡具有相同的拓撲特征，如節(jié)點度分布等，而且具有一致的相互作用密度。相比于其他方法，IADD模型回

4、溯酵母蛋白質相互作用網(wǎng)絡預測節(jié)點年齡的準確度更高。研究網(wǎng)絡拓撲特征的形成機制，為設計有效的功能模塊識別算法提供了依據(jù)。
　　(2)針對現(xiàn)有功能模塊識別算法不能對共調(diào)控網(wǎng)絡中功能相同但共有鄰居較少的調(diào)控子和目標基因組成的模塊進行有效識別的問題，提出一種新的基于基因相似核擴展的功能模塊識別算法CGSCE。首先利用余弦相似性獲得與每個基因關聯(lián)度最高的轉錄因子和miRNA，構建基因相似核;然后以基因相似核為基本單元，在網(wǎng)絡中從種子基因相似

5、核出發(fā)，不斷擴展臨近相似核識別功能模塊。擴展過程中為調(diào)控作用增加權重，從而增加模塊的聚集度，使功能模塊內(nèi)包括更多功能相似的調(diào)控子。與現(xiàn)有功能模塊識別方法相比，所提方法在兩個人類共調(diào)控網(wǎng)絡上識別的功能模塊更顯著的富集于基因本體論和已知路徑。
　　(3)針對共調(diào)控網(wǎng)絡中不同類型節(jié)點聚集系數(shù)相差較大，而且CGSCE算法識別的功能模塊中協(xié)作的miRNA和轉錄因子較少等問題，提出一種新的基于調(diào)控子模塊和基因模塊間帶重啟的隨機游走的功能模塊識

6、別算法RWRRGM。首先采用鄰居節(jié)點擴展方法，分別在調(diào)控子子網(wǎng)絡和基因子網(wǎng)絡上識別子模塊;然后將識別的子模塊作為節(jié)點構建模塊網(wǎng)絡;最后利用帶重啟的隨機游走策略查找最相似的調(diào)控子模塊和基因模塊，并融合產(chǎn)生共調(diào)控網(wǎng)絡中的功能模塊。通過對人類共調(diào)控網(wǎng)絡上識別的功能模塊進行基因本體論和路徑富集分析，發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有方法和CGSCE相比，RWRRGM算法預測的模塊中具有生物意義的模塊占比更高。另外利用識別的模塊所預測的關鍵調(diào)控子，不僅參與到多個生物過程

7、中，而且通過調(diào)控更多的關鍵基因影響共調(diào)控網(wǎng)絡。研究功能模塊識別為分析網(wǎng)絡中多因子之間協(xié)作完成特定功能提供方法。
　　(4)針對現(xiàn)有疾病關聯(lián)因子研究較少考慮多因子協(xié)同作用的問題，提出一種新的基于功能模塊的疾病關聯(lián)因子識別方法DDRFFM。此算法首先結合臨床病人樣本及正常樣本的基因表達譜，獲得差異表達基因的p-value值，并依此確定疾病關聯(lián)模塊;然后將疾病關聯(lián)模塊中的非差異表達節(jié)點作為候選節(jié)點，并通過計算疾病關聯(lián)值為候選節(jié)點排序。在