共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)功能模塊識(shí)別算法及應(yīng)用.pdf

1、隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，基因組數(shù)據(jù)出現(xiàn)爆發(fā)式增長。轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用和蛋白質(zhì)相互作用等數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，對(duì)于系統(tǒng)研究基因、蛋白質(zhì)等分子的生物功能，理解生物體的分子機(jī)制和復(fù)雜疾病的發(fā)病原理具有重要意義。采用計(jì)算機(jī)技術(shù)分析組數(shù)據(jù)也是當(dāng)前生物信息學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。
　　共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)包括轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和目標(biāo)基因，以及各類型節(jié)點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系，充分展現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子、miRNA和目標(biāo)基因協(xié)同作用的特性。采用數(shù)據(jù)挖掘方法分析共調(diào)控網(wǎng)

2、絡(luò)為研究細(xì)胞生物過程提供重要的工具。由于共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)融合了多源數(shù)據(jù)，使得功能模塊識(shí)別方法面臨更多挑戰(zhàn)。本文在分析網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣骱彤a(chǎn)生特定拓?fù)涮卣鞯木W(wǎng)絡(luò)演化過程基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)算法識(shí)別功能模塊，并將預(yù)測的功能模塊應(yīng)用于發(fā)現(xiàn)疾病關(guān)聯(lián)因子。主要研究工作如下：
　　(1)通過分析蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的相互作用密度，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)之間的相互作用與年齡高度相關(guān)，相同年齡的蛋白質(zhì)更傾向于形成相互作用。針對(duì)現(xiàn)有網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模型在模擬蛋白質(zhì)演化過程時(shí)沒有考慮相互作用

3、蛋白質(zhì)的年齡關(guān)系的問題，提出一種新的基于年齡的復(fù)制分歧模型ADD。此模型隨機(jī)選擇網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行復(fù)制，在分歧過程中通過改變刪邊概率和添邊概率，使相同年齡蛋白質(zhì)之間的相互作用被保留的概率更高。并針對(duì)生成模型不能追蹤網(wǎng)絡(luò)中一個(gè)單獨(dú)節(jié)點(diǎn)的歷史的問題，提出基于年齡的逆復(fù)制分歧模型IADD。與現(xiàn)有方法相比，ADD模型生成的網(wǎng)絡(luò)不僅與五個(gè)酵母蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)具有相同的拓?fù)涮卣鳎绻?jié)點(diǎn)度分布等，而且具有一致的相互作用密度。相比于其他方法，IADD模型回

4、溯酵母蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)預(yù)測節(jié)點(diǎn)年齡的準(zhǔn)確度更高。研究網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯男纬蓹C(jī)制，為設(shè)計(jì)有效的功能模塊識(shí)別算法提供了依據(jù)。
　　(2)針對(duì)現(xiàn)有功能模塊識(shí)別算法不能對(duì)共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中功能相同但共有鄰居較少的調(diào)控子和目標(biāo)基因組成的模塊進(jìn)行有效識(shí)別的問題，提出一種新的基于基因相似核擴(kuò)展的功能模塊識(shí)別算法CGSCE。首先利用余弦相似性獲得與每個(gè)基因關(guān)聯(lián)度最高的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA，構(gòu)建基因相似核;然后以基因相似核為基本單元，在網(wǎng)絡(luò)中從種子基因相似

5、核出發(fā)，不斷擴(kuò)展臨近相似核識(shí)別功能模塊。擴(kuò)展過程中為調(diào)控作用增加權(quán)重，從而增加模塊的聚集度，使功能模塊內(nèi)包括更多功能相似的調(diào)控子。與現(xiàn)有功能模塊識(shí)別方法相比，所提方法在兩個(gè)人類共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上識(shí)別的功能模塊更顯著的富集于基因本體論和已知路徑。
　　(3)針對(duì)共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中不同類型節(jié)點(diǎn)聚集系數(shù)相差較大，而且CGSCE算法識(shí)別的功能模塊中協(xié)作的miRNA和轉(zhuǎn)錄因子較少等問題，提出一種新的基于調(diào)控子模塊和基因模塊間帶重啟的隨機(jī)游走的功能模塊識(shí)

6、別算法RWRRGM。首先采用鄰居節(jié)點(diǎn)擴(kuò)展方法，分別在調(diào)控子子網(wǎng)絡(luò)和基因子網(wǎng)絡(luò)上識(shí)別子模塊;然后將識(shí)別的子模塊作為節(jié)點(diǎn)構(gòu)建模塊網(wǎng)絡(luò);最后利用帶重啟的隨機(jī)游走策略查找最相似的調(diào)控子模塊和基因模塊，并融合產(chǎn)生共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的功能模塊。通過對(duì)人類共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上識(shí)別的功能模塊進(jìn)行基因本體論和路徑富集分析，發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有方法和CGSCE相比，RWRRGM算法預(yù)測的模塊中具有生物意義的模塊占比更高。另外利用識(shí)別的模塊所預(yù)測的關(guān)鍵調(diào)控子，不僅參與到多個(gè)生物過程

7、中，而且通過調(diào)控更多的關(guān)鍵基因影響共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。研究功能模塊識(shí)別為分析網(wǎng)絡(luò)中多因子之間協(xié)作完成特定功能提供方法。
　　(4)針對(duì)現(xiàn)有疾病關(guān)聯(lián)因子研究較少考慮多因子協(xié)同作用的問題，提出一種新的基于功能模塊的疾病關(guān)聯(lián)因子識(shí)別方法DDRFFM。此算法首先結(jié)合臨床病人樣本及正常樣本的基因表達(dá)譜，獲得差異表達(dá)基因的p-value值，并依此確定疾病關(guān)聯(lián)模塊;然后將疾病關(guān)聯(lián)模塊中的非差異表達(dá)節(jié)點(diǎn)作為候選節(jié)點(diǎn)，并通過計(jì)算疾病關(guān)聯(lián)值為候選節(jié)點(diǎn)排序。在