生物疾病數(shù)據(jù)挖掘與系統(tǒng)建模.pdf

1、在后基因組時(shí)代，處理各個(gè)層次的生物數(shù)據(jù)，是當(dāng)前生物信息學(xué)發(fā)展的重要任務(wù)。在海量數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)并選擇有效的信息，來(lái)鑒別及分析一系列特定疾病的分子特征與規(guī)律，對(duì)于疾病的診斷與預(yù)后至關(guān)重要。更加關(guān)鍵的，從系統(tǒng)生物學(xué)的角度去研究疾病的分子機(jī)理，建立定量的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，已經(jīng)成為研究重大疾病分子機(jī)理的關(guān)鍵步驟。然而，現(xiàn)有的學(xué)習(xí)算法沒(méi)能針對(duì)疾病相關(guān)數(shù)據(jù)自身的特點(diǎn)，為特定疾病設(shè)計(jì)學(xué)習(xí)高通量數(shù)據(jù)的計(jì)算方法，以至于未能充分反映疾病的全部關(guān)鍵特征；特別是定量模型

2、的缺乏，使得一些基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)沒(méi)有得到有效的建立與分析。疾病相關(guān)的特征過(guò)多而生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不足所造成的“小樣本問(wèn)題”則是造成上述問(wèn)題的主要原因之一。
　　本文著眼于學(xué)習(xí)一系列疾病的關(guān)鍵特征，以及疾病相關(guān)定量的分子動(dòng)力學(xué)機(jī)制，特別針對(duì)處理“小樣本問(wèn)題”為不同的生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題設(shè)計(jì)了專門的算法。本文的主要工作任務(wù)包含三個(gè)部分：
　　1，為肺炎以及齲齒的元基因組16s rRNA數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)“特征合并選擇算法”，學(xué)習(xí)并提取關(guān)于微生物種類的特

3、征組合。該算法在充分降維壓縮特征空間的同時(shí)保留了充足的原始特征數(shù)量，并且轉(zhuǎn)化后的新特征組合之間沒(méi)有重疊,使之更具有可理解性。經(jīng)過(guò)兩種不同疾病元基因組數(shù)據(jù)的驗(yàn)證，該算法不僅比其他方法擁有較高的識(shí)別率，同時(shí)也保證了較低的維數(shù),使得模型更加穩(wěn)定。
　　2，針對(duì)白血病小鼠體內(nèi)正常的造血干細(xì)胞Maff與Egr3兩種基因高表達(dá),并且以相反方式影響細(xì)胞周期的生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本文通過(guò)生物信息網(wǎng)絡(luò)資源，經(jīng)過(guò)“窮舉—模型選擇”的方式篩選出Maff與Eg

4、r3調(diào)控細(xì)胞周期的定量模型。在模擬細(xì)胞周期一系列關(guān)鍵分子表達(dá)量以及結(jié)合位點(diǎn)序列掃描等方式驗(yàn)證模型之后，通過(guò)動(dòng)力學(xué)模擬，計(jì)算得到Egr3強(qiáng)烈抑制細(xì)胞周期，而Maff促進(jìn)細(xì)胞周期則要受到前者約束的一系列結(jié)論，同時(shí)也印證了白血病環(huán)境下的正常細(xì)胞“癌化—自我保護(hù)”的機(jī)制。
　　3，針對(duì)脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為基因表達(dá)數(shù)據(jù)的小樣本問(wèn)題，設(shè)計(jì)了基因定量調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)估計(jì)算法——“小樣本迭代優(yōu)化算法”。該算法能夠在樣本量明顯不足