恩他卡朋的合成研究及相關(guān)溶解度測(cè)定.pdf

1、目前，世界上有不少患者受到帕金森病的困擾。本課題在閱讀大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)一條操作簡(jiǎn)單，原料廉價(jià)易得，收率較高的帕金森病治療藥物－恩他卡朋的合成路線(xiàn)。課題以香蘭素為原料，經(jīng)過(guò)硝化反應(yīng)得到5－硝基香蘭素，由5－硝基香蘭素脫甲基得到的3,4－二羥基－5－硝基苯甲醛與N，N－二乙基氰乙酰胺發(fā)生Knoevengel縮合反應(yīng)得到恩他卡朋。
　　 經(jīng)實(shí)驗(yàn)摸索得到各步最佳反應(yīng)條件，如下所示。硝化反應(yīng)：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％的HNO3與原料香蘭素的

2、摩爾比為1.2：1；硝酸的滴加速度控制在20 mL/h內(nèi)；硝酸滴加完畢后反應(yīng)體系的溫度控制在25℃。收率90.00％。脫甲基反應(yīng)：采用二氯甲烷作溶劑，反應(yīng)條件溫和，其與原料5-硝基香蘭素的摩爾比為31：1；三氯化鋁：原料為1.25：1；吡啶與原料的比為4：1，相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA與原料比為0.12：1。該步收率85.00％，且TEBA的加入使得反應(yīng)時(shí)間僅為16 h。Knoevengel縮合反應(yīng)：異丙醇作溶劑，3,4－二羥基－5－硝基苯甲

3、醛與N，N－二乙基氰乙酰胺縮合，哌啶乙酸鹽或?yàn)趼逋衅窞榇呋瘎?，哌啶乙酸鹽的量為原料3,4－二羥基－5－硝基苯甲醛的0.45倍，濃鹽酸：原料=19：1時(shí)，收率75.60％，實(shí)驗(yàn)表明烏洛托品的催化效果不如哌啶乙酸鹽。恩他卡朋的總合成收率為57.83％。采用了熔點(diǎn)，液相，1H NMR，ESL-MS對(duì)合成產(chǎn)物結(jié)構(gòu)檢測(cè)確定。
　　 溶解度作為工業(yè)生產(chǎn)的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)，在產(chǎn)物提純等方面具有非常重要的應(yīng)用意義。其測(cè)定方法主要分為平衡法和合成法。

4、本課題在研究文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上搭建了一套目前研究活躍的合成法中的激光監(jiān)視裝置，進(jìn)行改進(jìn)，用簡(jiǎn)單易操作的滴定裝置代替了文獻(xiàn)中的注射裝置。恩他卡朋合成中的催化劑烏洛托品在化工，醫(yī)藥等行業(yè)應(yīng)用廣泛，而其溶解度報(bào)道較少，因此課題測(cè)定了烏洛托品在相關(guān)溶劑中的溶解度。
　　 課題首先測(cè)定了烏洛托品在水中的溶解度，并與文獻(xiàn)值進(jìn)行對(duì)比，實(shí)驗(yàn)值與文獻(xiàn)值吻合良好，驗(yàn)證了實(shí)驗(yàn)裝置的可靠性及實(shí)驗(yàn)方法的可行性。接著課題測(cè)定了常壓下在299.38—337.15