細(xì)薄星芒海綿的活性成分研究.pdf

1、海綿是最原始的多細(xì)胞動(dòng)物,其多變的生長(zhǎng)環(huán)境和原始的進(jìn)化地位使其次生代謝產(chǎn)物擁有豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性多樣性,這為發(fā)現(xiàn)新的海洋藥物先導(dǎo)化合物提供了新的機(jī)遇。細(xì)薄星芒海綿StellettatenuisLindgren屬尋常海綿綱(Demospongiae)星骨海綿目(Astrophrida)星芒海綿屬動(dòng)物,在中國(guó)南海海域分布較廣,資源豐富。異瑪拉巴烷型三萜為該屬海綿的典型次生代謝產(chǎn)物。這類三萜的結(jié)構(gòu)較為罕見(jiàn),到目前為止,在天然界中僅從St

2、elletta、Jaspis、Rhabdastrlla和Geodia四個(gè)屬的海綿中分離得到過(guò)。異瑪拉巴烷型三萜具有顯著的抗腫瘤活性,比如stelletinA對(duì)P388和HL-60白血病細(xì)胞的IC50值可達(dá)到10-3μg/mL,因此引起研究者的廣泛興趣。但是,由于其結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定,在光照條件下會(huì)迅速轉(zhuǎn)化為幾何異構(gòu)體和其他降解產(chǎn)物,給分離工作帶來(lái)一定難度,所以研究報(bào)道并不太多。蘇鏡娛課題組和林厚文課題組曾對(duì)中國(guó)南海海域的細(xì)薄星芒海綿做過(guò)研究

3、,獲得11個(gè)異瑪拉巴烷型三萜,6個(gè)甾體化合物,4個(gè)簡(jiǎn)單生物堿。課題組對(duì)新采集到的海綿樣品的分析顯示,其尚含較多未曾獲得的三萜成分。因此,為尋找新的活性化合物,并進(jìn)一步闡明該海綿的化學(xué)成分,為該種海綿資源的開(kāi)發(fā)提供依據(jù),本文對(duì)細(xì)薄星芒海綿CCl4提取物(主要是三萜成分)的成分開(kāi)展了系統(tǒng)的化學(xué)研究,并對(duì)分離到的部分單體化合物進(jìn)行了初步的抗腫瘤活性篩選。主要研究成果如下:
　　1.星芒屬海綿的化學(xué)成分結(jié)構(gòu)類型和生物活性進(jìn)行了詳細(xì)的文獻(xiàn)綜

4、述。
　　2.對(duì)細(xì)薄星芒海綿CCl4提取物的化學(xué)成分進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究,采用各種色譜分離、理化常數(shù)測(cè)定和波譜數(shù)據(jù)分析等方法,從中分離鑒定了15個(gè)化合物,其中12個(gè)為異瑪拉巴烷型三萜及其衍生物、1個(gè)甾體、2個(gè)α-吡喃酮。分別為:stellettinA(1),stellettinB(2),stellettinC(3),stellettinD(4),jaspolideB(5),jaspolideA(6),22,23-dihydroste

5、lletinD(7),stellettinN(11),stellettinO(12),stellettinP(13),stellettinQ(14),stellettinR(15),24-methylene-27-methylcho-lestrol(8),gibepyroneF(9)和gibepyroneC(10)。
　　3.采用3種腫瘤細(xì)胞株對(duì)12個(gè)異瑪拉巴烷型三萜的抗腫瘤活性進(jìn)行了初步篩選,發(fā)現(xiàn)化合物1?6對(duì)人肺癌A549細(xì)胞

6、,胃癌AGS細(xì)胞均具顯著的細(xì)胞毒性,與陽(yáng)性對(duì)照長(zhǎng)春新堿相當(dāng),化合物7和11?13具有中等強(qiáng)度的細(xì)胞毒性,而14和15僅對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞具有弱的抑制作用。12個(gè)化合物對(duì)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤U251MG細(xì)胞均只顯示出微弱的細(xì)胞毒性或無(wú)活性。構(gòu)效關(guān)系分析認(rèn)為:異瑪拉巴烷型三萜側(cè)鏈的共軛性和側(cè)鏈末端的戊二烯內(nèi)酯環(huán)可能對(duì)其抗腫瘤活性均有重要的貢獻(xiàn);而相較于3位羰基結(jié)構(gòu),3位乙酰氧基取代的化合物細(xì)胞毒性更強(qiáng)。此外,該類化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的抑制作用具有較強(qiáng)選

7、擇性,對(duì)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤U251MG細(xì)胞不敏感。
　　課題創(chuàng)新性和研究意義
　　1.從細(xì)薄星芒海綿CCl4萃取部位鑒定了15個(gè)化合物,其中三萜11?15為5個(gè)為新化合物,α-吡喃酮10為新天然產(chǎn)物,化合物5?7和9?15均為首次從該屬海綿中發(fā)現(xiàn)。5個(gè)新化合物均具有新穎的結(jié)構(gòu)特征,其中化合物14,15具有為罕見(jiàn)的骨架,目前僅1981年俄羅斯人semenovskii.A.V等人合成得到過(guò),我們?yōu)槭状螐奶烊唤绲玫皆摲N罕見(jiàn)的骨架結(jié)構(gòu)。這

8、些均在異瑪拉巴烷型三萜類化合物中首次發(fā)現(xiàn),為該類型化合物的研究積累了新的資料。
　　2.在異瑪拉巴烷型三萜的結(jié)構(gòu)鑒定中,采用CD譜結(jié)合TDDFT計(jì)算化學(xué)方法(ECD)確定了3個(gè)新化合物11?13側(cè)鏈?zhǔn)中蕴嫉慕^對(duì)構(gòu)型。
　　3.對(duì)12個(gè)異瑪拉巴烷型三萜的抗腫瘤活性篩選發(fā)現(xiàn)部分顯示顯著腫瘤細(xì)胞毒性的化合物,分析獲得了初步的構(gòu)效關(guān)系結(jié)論。
　　4.細(xì)薄星芒海綿在我國(guó)南海海域分布較為廣泛,本研究為這一豐富的海洋資源的開(kāi)發(fā)利用提