新型苯甲酰胺類HDAC抑制劑的設(shè)計、合成及初步體外抗腫瘤活性評價.pdf

1、從古至今,人類就與各種疾病做著斗爭。其中,腫瘤是最致命也是最令人頭痛的疾病之一。人們一直在抗腫瘤藥物領(lǐng)域不停地探索著,但腫瘤發(fā)生機(jī)制的差異性、復(fù)雜性,使得同一抗腫瘤藥在不同腫瘤的治療上起到極為懸殊的治療效果。藥學(xué)家和腫瘤學(xué)家越來越深刻地認(rèn)識到:要提高腫瘤治療的療效,必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制著手,才能取得新的突破性進(jìn)展。針對腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制尋找分子作用(酶,受體,基因)靶點,成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究的主要方向。
　　靶向特異分子抗腫瘤

2、藥物的研發(fā)是目前及未來的研究方向。作為一類新型的抗腫瘤藥物,組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑比傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物有明顯的特點和優(yōu)勢。組蛋白是真核生物核染色體的重要構(gòu)成成分,組蛋白的乙?；腔虮磉_(dá)過程中重要的調(diào)控方式,是轉(zhuǎn)錄過程中的關(guān)鍵修飾。研究表明組蛋白的乙?；脚c腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系。組蛋白去乙?；竿ㄟ^去除組蛋白的乙酰基和其他轉(zhuǎn)錄調(diào)控影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展。
　　謝愛華等人利用HDLP(組蛋白去乙?；割愃频?/p>

3、白)進(jìn)行分子對接篩選HDAC抑制劑的研究,發(fā)現(xiàn)了MS-275(一種苯甲酰胺類的組蛋白去乙酰化酶抑制劑)與酶的可能的全新結(jié)合方式,對接結(jié)果顯示,MS-275不是以Zn2+為結(jié)合靶標(biāo),而是作用于酶活性口袋的最狹窄部位,阻塞了HDAC的生理底物(組蛋白N端Lys乙?；瘋?cè)鏈)伸向催化中心的通道。因此,苯甲酰胺類抑制劑對靶點選擇性明顯好于以Zn2+為結(jié)合靶點的蛋白。這似乎解釋了MS-275的低毒性特點,為設(shè)計和篩選全新的HDAC抑制劑提供了新思路

4、。
　　MS-275的結(jié)構(gòu)可以劃分為酶結(jié)合區(qū)、鏈接區(qū)和酶抑制區(qū)三個部分。因多胺類似物能通過其對靶點的高親和性而產(chǎn)生較強的抗癌活性,故保留酶抑制區(qū)的多胺基部分,以提高化合物抗癌活性;保留MS-275的苯甲酰胺結(jié)構(gòu),以降低化合物毒性、提高選擇性;結(jié)合課題組合成的HDAC抑制劑ben-124的研究,在酶結(jié)合區(qū)保留引入嘧啶基團(tuán)的設(shè)計。結(jié)合方式已經(jīng)闡
　　本文共合成8個新的化合物,所有目標(biāo)化合物均未見文獻(xiàn)報道,其結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振氫譜鑒