HDAC抑制劑NK-HDAC-1臨床前初步評(píng)價(jià)及硼酸類(lèi)HDAC抑制劑的合成.pdf

1、表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，使我們認(rèn)識(shí)到，包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病，并不僅來(lái)源于基因突變、缺失和重組等基因序列的改變，近年來(lái)的大量研究表明，表觀遺傳改變?cè)谀[瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有更為普遍的意義。組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)和組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(histone acetyl transferases，HATs)對(duì)組蛋白的乙酰化修飾是表觀遺傳學(xué)中調(diào)控基因表達(dá)的一種重要方式，HDAC/HAT的調(diào)控失衡會(huì)引發(fā)癌癥多

2、種疾病。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中普遍存在HDAC異常表達(dá)，組蛋白大部分呈低乙?；癄顟B(tài)，基因表達(dá)異常的現(xiàn)象。
　　 通過(guò)對(duì)HDAC功能的抑制，使腫瘤細(xì)胞中組蛋白乙?；教岣?，誘導(dǎo)特定基因激活表達(dá)，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。針對(duì)以HDAC這一分子靶標(biāo)開(kāi)展的小分子藥物研發(fā)，已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。目前已經(jīng)報(bào)道了多種具有不同結(jié)構(gòu)類(lèi)型的組蛋白去乙?；敢种苿?HDAC inhibitors，HDACi)，其中Vorinostat(sub

3、eroylanilide hydroxamic acid,SAHA)和Romidepsin(FK-228)分別于2006和2009年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于皮膚T淋巴細(xì)胞瘤的治療。
　　 本課題組在前期工作中，基于Click反應(yīng)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等手段發(fā)現(xiàn)了一體內(nèi)外抗癌活性較好的手性化合物NK-HDAC-1。本論文對(duì)NK-HDAC-1進(jìn)行了小鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和毒性方面的繼續(xù)考察，發(fā)現(xiàn)NK-HDAC-1具有吸收迅速、代謝較

4、快、生物利用度高、毒性較大的特點(diǎn)。在此過(guò)程中:成功建立了血漿內(nèi)NK-HDAC-1的檢測(cè)方法一柱切換高效液相色譜法，該方法測(cè)定目標(biāo)化合物含量準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、快速;在NK-HDAC-1的合成過(guò)程中進(jìn)行手性監(jiān)測(cè)和局部?jī)?yōu)化，提高了產(chǎn)物的光學(xué)純度。
　　 另外，本論文模擬HDAC底物水解過(guò)渡態(tài)，在已報(bào)道的硼酸類(lèi)HDACi基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了兩個(gè)新化合物。其中已報(bào)道化合物和一新化合物分子的合成工作已完成，并進(jìn)行了HDAC8酶活測(cè)試，對(duì)另一化合物的合成亦