HDAC抑制劑-肉桂酰胺類衍生物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性篩選.pdf

1、目的：課題以本小組前期開發(fā)的表觀遺傳學(xué)藥物--HDAC抑制劑NFY-270和NFY-091為先導(dǎo)化合物，展開結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究。
　　 方法：采用精確設(shè)計(jì)方法設(shè)計(jì)目標(biāo)化合物。通過使用MOE等分子設(shè)計(jì)軟件來建立HDAC1同源模型，運(yùn)用分子模擬對接技術(shù)尋找出配體分子(NFY-270、NFY-091)與HDAC蛋白活性口袋的作用關(guān)系，指導(dǎo)目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)。然后，應(yīng)用現(xiàn)代合成手段與檢測手段(1H-NMR、MS或HRMS、等)進(jìn)行相關(guān)目標(biāo)化合物

2、的合成研究。最后根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道方法進(jìn)行體外生物活性測試研究。
　　 結(jié)果：設(shè)計(jì)并合成了31個(gè)目標(biāo)化合物。相關(guān)中間體及所有目標(biāo)化合物均經(jīng)過1H-NMR、MS或HRMS、HPLC等手段確定其結(jié)構(gòu)。pan-HDAC酶活性抑制實(shí)驗(yàn)的初篩結(jié)果表明，其中23個(gè)目標(biāo)化合物在濃度為1μM時(shí)，酶抑制率在50％以上?；衔?4，66的抑制率與陽性藥物SAHA相當(dāng)。
　　 結(jié)論：1)以NFY-270和NFY-091為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)的化合物均具有