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文檔簡介
1、潰瘍性結腸炎(UC)是一種炎癥性腸病,因其起病慢、易反復,存在癌變的可能,且發(fā)病率逐年增高,已成為研究熱點領域。本文引入了分子對接技術,結合傳統中醫(yī)藥理學和現代儀器分析等學科的理論及方法,以民間驗方“五味腸炎寧”為研究對象,重點圍繞五味腸炎寧抗菌抗炎化學物質基礎、拆方(處方分析)、TNBS/乙醇致大鼠結腸UC病變模型和多指標定量指紋圖譜進行了研究。主要結論如下:
①基于藥物設計中分子對接的基本原理及研究方法,依托文獻和數據
2、庫,以組成中藥復方五味腸炎寧的5味藥材中的201個化學成分,及公認療效顯著的7個的西藥成分作為標準對照,采用Surflex-Dock分子對接軟件,將208個成分與相應5個抗菌靶點和2個抗炎靶點進行了分子對接。論文引入了相對分值(用“R”表示,R=藥材成分分值/對照成分分值)來比較本復方抗菌抗炎藥效結果,以超過相應對照成分分值(R≥1.0)和接近應對照成分分值(0.8≤R<1.0)為指標評價標準,研究發(fā)現:1)R≥1.0的化學成分有3個,
3、其中,來源于牛耳楓藥材中的抗菌成分17-hydroxyhomodapniphyllic acid和抗炎成分Calyciphylline J、來源于辣蓼藥材中的抗炎成分Quercetin-3-sulfate;0.8≤R<1.0的抗菌和抗炎成分分別達61個和30個,表明本方具有廣泛、可靠的抗菌和抗炎化學物質基礎,印證了中藥復方具有多靶向、多途徑的治療特點。2)以R≥0.8的化學成分個數計,各藥材抗菌和抗炎百分比分別為,牛耳楓占37.10%和
4、34.37%、辣蓼占25.81%和28.13%、白術占4.84%和9.38%、茯苓占12.90%和12.50%、廣藿香占19.35%和15.63%,由高到低排序為:牛耳楓(君藥)>辣蓼(臣藥)>廣藿香(使藥)>茯苓(佐藥)>白術(佐藥),從化學成分藥效模擬角度驗證了各藥材在本方中與傳統中醫(yī)的“君臣佐使”組方原則基本相符合。
②按中醫(yī)拆方理論及試驗方法,將本方拆分為牛耳楓、辣蓼、白術和茯苓藥對、廣藿香試驗組,加上本復方共5個
5、試驗組,通過建立體外抗菌,小鼠抗炎、健脾、止瀉和解痙止痛動物模型,以MIC、腫脹度和OD、血清淀粉酶和D-木糖、4h排便次數、扭體次數和給藥后不同時間痛閾為指標,考察了五味腸炎寧及其藥材(或藥對)在與UC有關的5個藥效方面的作用。結果表明:1)五味腸炎寧對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌和傷寒桿菌6個菌種的MIC以生藥計,分別為0.1984g/mL、0.0248g/mL、0.0992g/mL、0.7936g/mL
6、、0.3968g/mL和0.0496g/mL;5味藥材抗菌由強到弱排序為牛耳楓>辣蓼>廣藿香(除大腸埃希菌外)>白術和茯苓藥對,體外抗菌結果與分子對接藥效模擬基本一致。2)與正常對照組比較,五味腸炎寧、牛耳楓和辣蓼抗炎效果極顯著(P<0.01),廣藿香抗炎效果顯著(P<0.05);以腫脹度和光密度值來看,各藥材抗炎由強到弱排序為:牛耳楓>辣蓼>廣藿香>茯苓和白術藥對,小鼠抗炎結果與分子對接藥效模擬基本一致。3)與模型組比較,五味腸炎寧和
7、廣藿香健脾效果顯著(P<0.05),白術和茯苓藥對健脾效果極顯著(P<0.01)。41與模型組比較,五味腸炎寧、牛耳楓、辣蓼、白術和茯苓藥對止瀉效果顯著(P<0.05)。5)與正常組比較,五味腸炎寧、牛耳楓和辣蓼降低小鼠扭體次數極顯著(P<0.01),廣藿香顯著降低扭體次數(P<0.05);與正常組比較,五味腸炎寧、牛耳楓和辣蓼均極顯著的提高小鼠在給藥后60min和120min熱板致痛痛閾時間(P<0.01),廣藿香顯著提高小鼠在60m
8、in和120min熱板致痛痛閾時間(P<0.05),白術和茯苓藥對顯著提高小鼠在120min熱板致痛痛閾時間(P<0.05)。
③根據UC的發(fā)病部位為結腸粘膜的炎癥及潰瘍,建立了TNBS/乙醇致大鼠結腸病變動物模型,以一般狀態(tài)和DAI、結腸組織病理形態(tài)學(肉眼觀察、CMDI和光學顯微鏡觀察)、細胞因子和氧自由基水平為評價指標,考察了五味腸炎寧高中低3種劑量的治療效果,結果表明:1)不同劑量的五味腸炎寧對病變大鼠一般狀態(tài)和結
9、腸組織病理形態(tài)學均有明顯的不同程度恢復。2)五味腸炎寧能降低病變大鼠血清中致炎細胞因子’TNF-α和IL-8、升高抗炎細胞因子IL-10的含量;能降低大鼠結腸組織中MDA含量,增加SOD和GSH-Px含量,表明它通過下調致炎細胞因子和上調抗炎細胞因子、清除氧自由基,使大鼠免疫功能恢復正常和減輕結腸粘膜損傷及炎癥。
④基于指紋圖譜的原理及研究方法,建立了本復方顆粒劑及原藥材共有HPLC色譜模式下的多指標定量指紋圖譜質量評價方
10、法:1)據分子對接和相關成分藥效報道,以沒食子酸、綠原酸、茯苓酸、蘆丁、白術內酯Ⅰ和芹菜素6個定量控制關鍵化學成分,對11批原藥材及制成的顆粒進行了含量測定研究。2)考察了指紋圖譜的精密度、穩(wěn)定性、重復性、共有峰個數、峰面積和的百分比、相似度。結果表明所建立的多指標定量指紋圖譜質量控制方法可行。
綜上,分子對接抗菌抗炎藥效模擬、拆方試驗和大鼠UC模型藥效研究結果一致表明,“五味腸炎寧”是治療UC的有效中藥復方;Surfle
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