最終滅菌藥品無菌保證體系和參數(shù)放行的關鍵控制因素探討.pdf

1、滅菌是指將物品中污染的微生物殘存概率下降至一定水平，以無菌保證水平SAL表示，最終滅菌的產(chǎn)品微生物存活概率不得高于10-6。對于最終滅菌產(chǎn)品而言，無菌檢驗法相當于最后一道把關，以檢驗其在滅菌過程中可能存在的問題。但基于統(tǒng)計學的取樣方法不管多么完善都存在著檢驗結果不同程度的差異，因此憑無菌檢查法結果來判別批產(chǎn)品是否無菌并不能確保無菌藥品的“無菌”質量。“參數(shù)放行法”系指藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)有效的控制、監(jiān)測以及滅菌工藝驗證的數(shù)據(jù)資料，對產(chǎn)品的無

2、菌特性進行評價，以替代根據(jù)成品無菌檢查結果的放行系統(tǒng)。本課題主要通過無菌檢查局限性研究、最終濕熱滅菌產(chǎn)品無菌保證實施參數(shù)放行的理論基礎研究、法律法規(guī)研究以及關鍵控制因素研究，采取嚴格的質量控制措施、科學的工藝參數(shù)選擇、有效的驗證，確保取消無菌檢驗后，不增加存在無菌缺陷的產(chǎn)品流入市場的風險，防止產(chǎn)品質量事故的發(fā)生。 1國內(nèi)外實施參數(shù)放行的現(xiàn)狀 1987年，美國食品與藥品管理局(FDA)頒布了《參數(shù)放行政策指南》，正式將參數(shù)

3、放行的申請和實施法律化，參數(shù)放行由此載入了GMP發(fā)展的史冊。隨后澳大利亞、新加坡、加拿大、巴西、智利、哥侖比亞、德國、西班牙、英國、墨西哥、荷蘭、日本等國也相繼實施了參數(shù)放行，歐洲藥典第三版提出了實施參數(shù)放行的可行性，并于2001年9月起，歐盟施行統(tǒng)一的參數(shù)放行指南。因此，參數(shù)放行正在被越來越多的國家所認可采納。但是，各國實施參數(shù)放行，不屬于國家強制執(zhí)行的范圍，準確地說，它是實施GMP倡導的目標，目前一般均由企業(yè)自愿申請。我國于2005

4、年3月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準了無錫華瑞制藥有限公司、廣州百特醫(yī)療用品有限公司兩家企業(yè)最終滅菌法大容量注射劑為期兩年的參數(shù)放行試點，試點期間參數(shù)放行與無菌檢驗并行。我省所有最終滅菌大容量和小容量注射劑的生產(chǎn)企業(yè)均采取的靠成品無菌檢查結果來放行的方法，“參數(shù)放行”探索試點工作還未開展。 但齊二藥假藥案件和“欣弗”不良事件所引發(fā)的藥品安全問題，已經(jīng)給中國制藥行業(yè)帶來很大的震動，大容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)開始審視無菌檢驗的局限性，從

5、保障藥品安全角度出發(fā)，企業(yè)真誠地希望從學習、理解參數(shù)放行中走出實施GMP的新路，實現(xiàn)生產(chǎn)控制、軟件管理的升級轉變。企業(yè)試行參數(shù)放行的積極性很高、迫切性很強，但對我省企業(yè)而言，均不知道開展如何參數(shù)放行?怎樣采取有效控制措施來確保產(chǎn)品的最終質量這是企業(yè)急需解決的課題。 2最終濕熱滅菌產(chǎn)品無菌保證和實施參數(shù)放行的理論基礎研究 本課題的研究表明最終產(chǎn)品的無菌質量取決于兩個因素：滅菌前的含菌量控制及滅菌工藝的殺滅效果。在濕熱滅菌方

6、式下，微生物的存活數(shù)量取決于滅菌溫度和時間以及微生物的種類和初始存活數(shù)量，不同溫度下達到相同滅菌效果時，F(xiàn)T(T°C滅菌時間)將隨D值(微生物耐熱參數(shù))變化而變化。只要能確切掌握被滅菌產(chǎn)品在滅菌前其中微生物的污染狀況資料和實際的滅菌工藝(溫度和時間等)資料，那么，該滅菌批產(chǎn)品的無菌質量就可得到客觀合理的評價。 3參數(shù)放行的法律法規(guī)研究和建議 《中華人民共和國藥品管理法》第十二條規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對其生產(chǎn)的藥品進行質量檢

7、驗，不符合國家藥品標準的不得出廠?！吨腥A人民共和國藥典》無菌制劑通則要求，無菌藥品須按無菌檢查法檢查。因此，實行參數(shù)放行不進行無菌檢查的規(guī)定與我國的法律明確規(guī)定產(chǎn)品必須進行全檢才能出廠的規(guī)定存在法律不明確以及依據(jù)不充分的問題。 參照美國FDA和歐盟等先進國家關于參數(shù)放行的有關資料，結合我國的實際情況，參數(shù)放行是一種根據(jù)工藝過程參數(shù)對產(chǎn)品無菌特性進行評價放行系統(tǒng)。在申請參數(shù)放行的企業(yè)中，產(chǎn)品的滅菌柜設滅菌工藝監(jiān)控器并使用生物或化學

8、指示劑，以確認每批進入滅菌柜的產(chǎn)品已經(jīng)完全滅菌。從法規(guī)的角度來看，監(jiān)控器及指示劑的結果可看產(chǎn)品的原始數(shù)據(jù)，只不過它的形式不是成品的無菌檢查而是前移到了工藝過程，這種方式可以滿足GMP要求。此外，企業(yè)嚴格控制滅菌前產(chǎn)品的微生物污染總數(shù)及其耐熱性，對已滅菌及未滅菌產(chǎn)品有嚴格的物理隔離措施，也就是說，不進行無菌檢查的實質，是強化了生產(chǎn)過程的微生物監(jiān)控并利用。對生產(chǎn)過程關鍵參數(shù)的控制來確保無菌，代替無菌檢查，而不是簡單地取消無菌檢查。所以，本人

9、認為現(xiàn)行的藥品管理法律、法規(guī)雖然對以參數(shù)放行替代無菌檢查不明確，但需要進一步補充完善相關法規(guī)。 4參數(shù)放行法的關鍵控制因素研究 無菌保證系統(tǒng)是參數(shù)放行法中的一個重要概念，它包括控制產(chǎn)品無菌的一切相關要素。滅菌產(chǎn)品的無菌保證取決于生產(chǎn)過程中產(chǎn)品處方、滅菌設備、滅菌介質、冷卻介質、生產(chǎn)工藝及工藝環(huán)境、滅菌程序、滅菌工藝驗證、容器及密封系統(tǒng)的完好性和嚴格的GMP管理以及良好的無菌保證體系等。實施“參數(shù)放行法”的必要條件是必須遵

10、照GMP，使用經(jīng)過驗證的滅菌程序并嚴格對生產(chǎn)全過程進行監(jiān)控以確保各項參數(shù)符合驗證要求。實施參數(shù)放行應對以下方面因素重點控制：(1)規(guī)范化的生產(chǎn)廠房和設施、合理的工藝布局；(2)充分驗證的滅菌工藝；(3)容器的密封完好性經(jīng)過驗證；(4)產(chǎn)品滅菌前含菌量標準嚴格控制；(5)用指示劑監(jiān)控每個滅菌批；(6)滅菌前后產(chǎn)品的防止混淆系統(tǒng)；(7)完善的清洗滅菌方法；(8)配備與生產(chǎn)規(guī)模相適應的高素質專業(yè)技術人員；(9)嚴格供貨商審計質量審計；(10)

11、企業(yè)對無菌保證系統(tǒng)實施文件化管理，采用風險分析-風險預防的方法對生產(chǎn)體系的各關鍵要素的失誤進行風險控制。 本課題研究的結論及意義： 1、憑無菌檢查法結果來判別批產(chǎn)品是否無菌并不能確保無菌藥品的“無菌”質量，以致常常出現(xiàn)在出廠時產(chǎn)品無菌檢查合格，但臨床使用時仍然有因滅菌不完全而導致的嚴重不良反應等問題發(fā)生，實行參數(shù)放行可對最終滅菌產(chǎn)品的無菌質量作出更科學合理的評價。 2、在濕熱滅菌方式下，微生物的存活數(shù)量取決于滅菌

12、溫度和時間以及微生物的種類和初始存活數(shù)量，最終滅菌產(chǎn)品要嚴格控制滅菌前的含菌量控制及滅菌工藝的殺滅效果，以確保產(chǎn)品無菌保證值不得高于10-6。 3、需要將最終滅菌無菌制劑的參數(shù)放行列入國家藥品標準來明確實施參數(shù)放行的國家法律法規(guī)依據(jù)、制訂《參數(shù)放行》的認證檢查標準、出臺《最終滅菌無菌制劑參數(shù)放行審批規(guī)定》以及參數(shù)放行產(chǎn)品列入國家抽驗品種來動態(tài)監(jiān)控等，以進一步完善相關法規(guī)。 4、如最終滅菌藥品企業(yè)有多年豐富的生產(chǎn)經(jīng)驗、配備

13、高素質特別是熟悉滅菌工藝、設備和微生物的專業(yè)技術人員及完善的軟件管理系統(tǒng)，在較好實施GMP等現(xiàn)行規(guī)范的基礎上，對實行參數(shù)放行的規(guī)范化設計的廠房和設備、完善驗證的滅菌工藝、良好的容器密封完好性、嚴格控制的滅菌前含菌量、指示劑監(jiān)控、防混淆系統(tǒng)、在線清洗滅菌、高素質專業(yè)技術人員、供貨商資質和物料質量、風險控制等10項關鍵性因素進行重點控制，企業(yè)可以申請并經(jīng)藥監(jiān)部門批準后，通過實行參數(shù)放行法來替代成品無菌檢查試驗。 如果說“驗證”是GM