吡咯類海洋生物堿Neolamellarin A類似物的設計、合成與活性評價.pdf

1、生物堿廣泛存在于植物、動物、微生物中,是一類重要的活性化合物。近年來,海洋來源的生物堿由于新穎的化學結構和獨特的生物活性,引起藥物化學家的廣泛關注。對天然來源的生物堿進行結構改造從而獲得活性更優(yōu)、毒性更小、易于大量生產(chǎn)的化合物一直是藥物研究的熱點。吡咯類海洋生物堿因其結構新穎,活性獨特,受到越來越多關注,與之相關的全合成與及結構改造,藥理活性研究等報道不斷涌現(xiàn)。Lamellarins及其類似物的就是目前的研究熱點之一,如來源于海綿的 L

2、amellarin O,對 HCT116人結腸癌細胞株的 IC50為1μM,顯示了良好的細胞毒活性;來源于海綿的 Neolamellarin A對細胞缺氧誘導因子 HIF-1具有明顯的抑制作用。
　　實驗室的前期工作發(fā)現(xiàn) Neolamellarin A的全甲基衍生物具有較低的細胞毒活性,良好的 MDR逆轉活性,而多羥基衍生物則具有較強的細胞毒活性,但因自身脂溶性較低而無法通過血腦屏障,在體內實現(xiàn)較好的分布吸收。基于提高化合物的脂水

3、分配系數(shù)并適當保持其細胞毒活性的設計思想,我們設計并合成了35個目標化合物均為未見文獻報道的新化合物,均經(jīng)核磁共振(1H NMR和13C NMR)和質譜(HRMS)驗證。通過乙酸銀氧化環(huán)合構建吡咯環(huán),生成芐氧基及甲氧基取代的 Neolamellarin A衍生物,再在氫氣/Pd/C體系下脫除芐基,得到了一系列帶有羥基與甲氧基的 Neolamellarin A類似物,為以后進一步的結構改造提供可行的方法。
　　對所合成的化合物進行了

4、體外抗腫瘤活性測試,對人肺癌細胞 H1299細胞株初步活性測試表明,所合成的 Neolamellarin A芐基與甲氧基化類似物在10μM濃度下作用于該腫瘤細胞,細胞存活率在70％以上,具有較低的細胞毒活性,為進一步的腫瘤多藥耐藥逆轉活性研究奠定了基礎。對所合成的目標化合物進行了細胞毒活性篩選,在 H1299細胞中發(fā)現(xiàn)了四個酚羥基修飾的化合物5o、5r的 IC50值小于10μM,5p、5q的 IC50值小于15μM,顯示了良好的細胞毒活