腺苷類似物作為抗菌藥物的設(shè)計(jì)、合成與活性評(píng)價(jià).pdf

1、由于抗生素的廣泛使用與濫用，病菌對(duì)其產(chǎn)生了廣泛的耐藥性，細(xì)菌的耐藥性給人類的健康帶來了嚴(yán)重的威脅，因此引起了人們的高度重視。嚴(yán)峻的形勢迫使人們研制結(jié)構(gòu)更新穎的抗生素。本論文根據(jù)基于底物的藥物設(shè)計(jì)方法和電子等排的藥物設(shè)計(jì)原理，設(shè)計(jì)并合成了兩個(gè)系列的腺苷類似物，它們都是酪氨酰-tRNA合成酶（TyrRS）抑制劑，第一個(gè)系列主要為取代苯乙酸-5′-異丙叉腺苷酯和取代苯乙酸-5′-腺苷酯，共合成和評(píng)價(jià)了39個(gè)化合物，第二個(gè)系列是以3-芳基-4-

2、(2-乙酰氧基)-2(5H)-呋喃酮-5′-腺苷酰胺和3-芳基-4-(2-乙酰氧基)-2(5H)-呋喃酮-5′-腺苷酯為主的一類化合物，共合成和評(píng)價(jià)了33個(gè)化合物，所得化合物結(jié)構(gòu)均借助1H NMR、13C NMR、元素分析和MS(EI)進(jìn)行表征。在隨后的生物活性實(shí)驗(yàn)中，兩個(gè)系列均發(fā)現(xiàn)了具有較好抗菌活性的化合物。
　　第一系列化合物對(duì)革蘭氏陰性菌（大腸桿菌ATCC8739和銅綠假單胞菌ATCC9027）的整體抗菌活性要強(qiáng)于革蘭氏陽性

3、菌（金黃色葡萄球菌ATCC6538）。化合物間氟苯乙酸-5′-腺苷酯（2f）是活性最好的化合物，它對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性（MIC50為0.08μg/mL）超過了已經(jīng)上市的環(huán)丙沙星（MIC50為0.1μg/mL）。抗菌作用機(jī)制研究表明，其對(duì)TyrRS有明顯的抑制作用，IC50值為0.8±0.07μM，分子模擬研究同時(shí)也闡明，化合物2f通過9個(gè)氫鍵與酶底物產(chǎn)生了很好的結(jié)合，從而解釋了配體分子優(yōu)異的生物活性。這些優(yōu)異的結(jié)果充分表明，2f是一

4、個(gè)有前途的TyrRS抑制劑，具有較大的應(yīng)用前景，值得展開進(jìn)一步的研究。
　　在第二個(gè)系列化合物中，一些化合物也表現(xiàn)出了優(yōu)異的抗菌活性。化合物3-(間氯芳基)-4-(2-乙酰氧基)-2(5H)-呋喃酮-5′-腺苷酰胺（9c）的整體活性最好，其對(duì)大腸桿菌（MIC500.55μg/mL，ATCC8739）、銅綠假單胞菌（MIC500.09μg/mL，ATCC9027）的抑菌效果都強(qiáng)于陽性對(duì)照環(huán)丙沙星（MIC500.64μg/mL，0.1

5、μg/mL）。酶抑制活性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物9c對(duì)TyrRS也具有很好的抑制作用。分子對(duì)接試驗(yàn)表明，向腺苷5′位引入2(5H)-呋喃酮結(jié)構(gòu)單元，不僅沒有破壞原有2(5H)-呋喃酮與酶的結(jié)合模式，而且使其在酶表面獲得更多的結(jié)合位點(diǎn)，產(chǎn)生更強(qiáng)的結(jié)合。
　　本論文通過對(duì)兩個(gè)系列腺苷類似物活性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的深入分析，揭示兩個(gè)系列化合物間的構(gòu)效關(guān)系，為尋找好的 TyrRS抑制劑積累了經(jīng)驗(yàn)并為課題組后續(xù)工作奠定了良好基礎(chǔ)。同時(shí)通過分子模擬研究，