mTOR及elF4E在Ⅰa期～Ⅲa期肺鱗癌組織中的表達及臨床意義.pdf

1、背景及意義
　　 20世紀初肺癌(lung cancer)還是一種罕見的疾病,隨著人類平均壽命的延長,由于吸煙、工業(yè)污染增長,從20世紀中葉開始肺癌的發(fā)病率和死亡率在全世界范圍內(nèi)迅速增長,世界衛(wèi)生組織報告肺癌和艾滋病將是21世紀危害人類健康最嚴重的兩種疾病。我國衛(wèi)生部2008年5月公布的數(shù)據(jù)表明,無論在男性或者女性,我國肺癌發(fā)病率和死亡率均居各種惡性腫瘤首位。依病理及臨床特點不同肺癌分小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSC

2、LC),NSCLC占肺癌總數(shù)的80-85％,治療上采取以手術為主的綜合治療。在外科手術病例中肺鱗癌占50％-70％,在治療上采用以手術為主綜合治療,但術后5年生存率20％-50％。
　　 隨著對腫瘤發(fā)生分子生物學特性的深入了解,信號傳導系統(tǒng)的缺陷和異?；罨c腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預后的關系己成為腫瘤分子生物學的研究熱點,同時通過干預信號傳導途徑治療腫瘤也成為生物治療的新興領域,針對腫瘤發(fā)展特異性的生物環(huán)節(jié)的分子靶向治療逐漸被人們所重視

3、。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號途徑被認為是新近發(fā)現(xiàn)但居多種信號途徑中心地位的信號傳導途徑。mTOR信號通路處于生長調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié),參與多種病理和生理過程,在細胞的生長、分化、增殖、遷移和存活上扮演了重要角色,已經(jīng)成為目前腫瘤專家的關注焦點。這在乳腺癌、肺癌、膠質(zhì)瘤等的研究中已經(jīng)得到了證實。
　　 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of

4、rapamycin,mTOR)是一種進化上高度保守的非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,屬于磷酸肌醇激酶(phosph-atidylinositol kinase-related protein kinase,PIKK)家族,分子量289 kDa,含2,549個氨基酸。受上游刺激因子如生長因子、胰島素、營養(yǎng)因子、壓力等激活后的mTOR引起其下游真核細胞啟動因子4E結合蛋白1(4E binding protein,4EBP1)的磷酸化,導致4E

5、BP1從mRNA的5’cap的真核細胞翻譯啟動因子4E(eukaryotictranslation initiation factor4E,e1F4E)釋放出來,此時e IF4E可與e IF4G,e IF4B,eIF4A結合為e IF4F。由于eIF4E的表達增高,可導致細胞周期蛋白D1、Rb蛋白、低氧誘導因子-1(HIF-1)、血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、鳥氨酸脫羧酶等這一類mRNA5’端非翻譯區(qū)調(diào)控因子的活性升高,促使mRNA

6、的翻譯增強,使細胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換,調(diào)控細胞生長和代謝。本課題運用免疫組化方法研究人肺癌組織中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及其下游蛋白真核細胞啟動因子4E(e1F4E)的表達情況,分析它們表達與臨床病理參數(shù)間的關系,探討肺鱗癌發(fā)生發(fā)展的分子機制,為臨床上對肺鱗癌進行分子靶向治療提供理論依據(jù)。
　　 材料和方法：
　　 選取經(jīng)手術切除的有完整資料且經(jīng)病理證實的肺鱗癌80例,每例均取癌灶、淋巴結。同時選取癌旁及肺非癌

7、病變組織各10例做為對照組。80例肺鱗狀細胞癌中男性共64例,女性共16例,年齡36～75歲,平均年齡59.4+9.1歲。按照2009版最新UICC pTNM分期,80例肺鱗狀細胞癌患者中Ⅰ期21例,Ⅱ期46例,Ⅲ期13例。其中15例未見有淋巴結轉(zhuǎn)移,而在有淋巴結轉(zhuǎn)移65例中,多于2個淋巴結轉(zhuǎn)移的是53例。腫塊直徑<5cm的是46例,腫塊直徑》5cm的34例。采用免疫組化SP法,以PBS液代替一抗做陰性對照,以已知腫瘤標志物做陽性對照,

8、同時采用組內(nèi)對照。采用雙盲法由兩位病理科醫(yī)師計分進行結果判定。應用SPSS15.0版本統(tǒng)計學軟件對結果進行x2檢驗及Fisher精確檢驗和Spearman相關分析。檢驗水準a=0.050。
　　 結果：
　　 1 mTOR和e1F4E定位于細胞質(zhì),部分位于細胞膜,陽性染色為淡黃色、棕黃色或棕褐色。
　　 2 mTOR和e1F4E的表達率分別是52.5％和75％,均顯高于對照組(P<0.05),二者在癌旁正常組織與

9、肺非癌病變組織中的表達無差別。
　　 3肺鱗癌組織中mTOR和e1F4E的表達和腫瘤的病理分化程度、腫瘤大小、有無淋巴結轉(zhuǎn)移明顯相關。二者的表達與臨床分期的關系為:Ⅰa和Ⅰb,Ⅱa和Ⅱb,Ⅰ期與Ⅱ期及Ⅱ期與Ⅲa期表達無差別(P>0.05),Ⅰ期與Ⅲa期間有明顯差別(P<0.05),與淋巴結轉(zhuǎn)移多少無關。和患者性別、年齡、吸煙無關。
　　 4 mTOR和e1F4E的相關性Spearman相關性檢驗顯示肺鱗癌中mTOR和e1