單向交叉設計生存資料數據IPCW分析方法比較研究.pdf

1、在新藥隨機對照臨床試驗中,受試者被隨機分入試驗組或對照組,分別接受試驗藥和陽性對照藥或安慰劑的治療。對于一般臨床試驗,試驗過程中研究者對受試者隨訪,記錄受試者的基線數據、實驗室檢查數據及療效評價數據等,試驗結束后對受試者的數據進行意向性分析或符合方案分析,評價試驗藥與對照藥或安慰劑的療效差異。
　　但在進行抗腫瘤新藥臨床試驗時,由于周期比較長,研究者考慮研究風險和倫理學原則等因素,常不同于一般設計,往往會增加期中分析。根據期中分析

2、結果,受試者可以因無效提前退出試驗或轉到試驗組接受試驗藥治療。這種設計稱之為單向交叉設計或單向轉組設計。
　　單向交叉設計常用于抗腫瘤新藥臨床試驗,對于這類設計的數據傳統(tǒng)的分析方法有意向性分析、符合方案分析等。傳統(tǒng)方法分析單向交叉數據過于死板,可能會產生偏倚。Robins與Rotnitzky提出逆概率刪失加權法(InverseprobabilityofCensoringweightedMethod,IPCW)法,該方法可以用來校正

3、由于受試者出現(xiàn)轉組而產生的偏倚。
　　IPCW法的應用原理是通過收集受試者的基線數據特征、實驗室檢查指標及標識疾病嚴重程度的檢查指標等數據資料,計算每個訪視周期的權重,以此權重對受試者的訪視時間加權,構建一個相當于未出現(xiàn)轉組的虛擬數據集,進而對該數據集進行Cox回歸分析計算風險比并進行假設檢驗,比較試驗藥與陽性對照藥或安慰劑的優(yōu)劣。目前IPCW法已經應用于歐洲某些新藥臨床試驗的補充統(tǒng)計分析,但尚未應用于國內臨床試驗,有必要基于國內

4、臨床試驗的特點對IPCW的統(tǒng)計性質進行深一步的探討。
　　本課題通過MonteCarlo模擬對比研究了IPCW法與刪失處理法(符合方案分析的一種方法,Censored法)及意向性分析法(Intentiontotreat,ITT法)在不同風險比下,檢驗效能的差異;比較了假設風險比為1時,三種方法Ⅰ類錯誤率的差異。并考慮受試者發(fā)生轉組的時間,對比研究了不同轉組時間下三種方法檢驗效能和Ⅰ類錯誤率的差異,探索了IPCW法在抗腫瘤新藥臨床試

5、驗中的應用條件。具體模擬研究內容如下:
　　1.模擬比較了假設風險比為0.6、0.7、0.8、0.9四種情況下,隨樣本量增加,IPCW法、ITT法和Censored法處理單向交叉設計生存資料數據的檢驗效能變化趨勢。模擬結果表明:Censored法雖然能達到較高的檢驗效能,但會高估試驗藥的療效,偏離實際藥物療效,不適用于單向交叉設計數據分析。IPCW法檢驗效能高于ITT法,這兩種方法檢驗效能之間存在差別,且隨著兩組藥物療效相差越小,

6、檢驗效能差別越大。當兩組療效相差較大時,ITT法檢驗效能較高,考慮到IPCW法計算較為復雜,且若計算權重時變量納入不完全時會產生偏倚,此時可選用ITT法。若試驗藥與對照藥療效相差不大,IPCW法檢驗效能高于ITT法,節(jié)省一定的樣本量,且兩組療效越接近IPCW法節(jié)省的樣本量越多。此時可選用IPCW法分析,縮短整個試驗的研究時間。
　　模擬比較了假設對照組與試驗組中位生存期相等時,隨樣本量增加三種方法Ⅰ類錯誤率的差異和變化趨勢。模擬實

7、驗結果表明:隨樣本量的增加IPCW法與ITT法均能控制Ⅰ類錯誤率在0.05左右波動,而Censored法Ⅰ類錯誤率較高且隨樣本量的增加而增大。
　　綜上,IPCW法檢驗效能高于ITT法且對Ⅰ類錯誤率的控制較好,是處理受試者單向交叉數據的較好的統(tǒng)計方法。
　　2.模擬比較了對照組發(fā)生轉組的時間不同時,IPCW法、ITT法和Censored法處理單向交叉設計生存資料數據的檢驗效能的差異及其變化趨勢。模擬實驗結果顯示:對照組受試者

8、發(fā)生轉組的時間越早,IPCW法檢驗效能越高。在不同轉組時間下,IPCW法檢驗效能均高于ITT法。
　　模擬比較了對照組發(fā)生轉組的時間不同時,三種方法Ⅰ類錯誤率的差異及其變化趨勢。模擬實驗結果表明:隨對照組受試者轉組時間的提前,IPCW法的Ⅰ類錯誤率增大。當受試者發(fā)生轉組的時間早于中位生存期時,Ⅰ類錯誤率較高,轉組時間大于中位生存期時,Ⅰ類錯誤率控制較好。受試者發(fā)生轉組的時間較早時,其隨訪時間較短且記錄應用IPCW法時所需的受試者數