阻斷LIGHT-HVEM共刺激通路治療炎癥性腸病實驗研究.pdf

1、炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease，IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis，UC)和Crohn病(crohn’sdisease，CD)，發(fā)病機制涉及到遺傳、免疫、環(huán)境、感染、精神等多方面的因素，其中免疫因素尤其是CD4+T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在IBD發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用，免疫調(diào)節(jié)被認為是目前治療IBD較為理想的策略。 LIGHT是TNF-a超家族的一個成員，目前研究發(fā)現(xiàn)其主要有兩個配

2、體：HVEM(herpesvirusentrymediator)和LTβR(lymphtoxinβreceptor)。LIGHT/HVEM通路為T細胞活化提供共刺激信號，并且參與T細胞活化后的增殖。文獻研究表明，T細胞表面LIGHT表達升高能夠?qū)е陆Y(jié)腸組織炎癥損傷、淋巴細胞過度活化和浸潤。為探討LIGHT/HVEM通路在IBD發(fā)病過程中的作用，本實驗采用LTβR-Ig融合蛋白競爭性抑制LIGHT生物學活性，考察其對TNBS/乙醇溶液灌腸

3、方法誘導(dǎo)的IBD大鼠模型的保護作用。 本課題研究發(fā)現(xiàn)：TNBS/乙醇溶液灌腸誘導(dǎo)的IBD大鼠發(fā)生了與人類IBD類似的體重下降、腹瀉、血便等結(jié)腸炎癥狀和結(jié)腸組織炎癥反應(yīng)，其病變結(jié)腸組織淋巴細胞膜表面LIGHT蛋白表達顯著高于正常大鼠；每日給予1600μg/kgLTβR-Ig融合蛋白治療7天后能夠明顯改善動物模型體重下降、腹瀉、血便等結(jié)腸炎癥狀，縮小潰瘍面積，組織病理切片觀察發(fā)現(xiàn)LTβR-Ig融合蛋白治療組大鼠病變結(jié)腸組織炎癥反應(yīng)的

4、程度、深度和范圍都較模型組有所減輕，同時反映炎癥反應(yīng)程度的定量指標結(jié)腸組織髓過氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)活性也顯著低于模型組。本實驗中采用臨床治療IBD常用藥物美沙拉嗪作為陽性對照藥，發(fā)現(xiàn)1600μg/kgLTβR-Ig融合蛋白與中等劑量美沙拉嗪治療無顯著性差異；LTβR-Ig融合蛋白能夠抑制TNBS/乙醇溶液灌腸誘導(dǎo)的IBD大鼠結(jié)腸組織內(nèi)促炎細胞因子(TNF-a，IL-1β，IL-8)的表達，減輕結(jié)腸組織和腸系