潰瘍性結(jié)腸炎中PPARγ的表達和羅格列酮的治療作用.pdf

1、第一部分羅格列酮治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究 目的:隨著潰瘍性結(jié)腸炎(UC)發(fā)病機制深入研究，使治療可以針對更多的靶標并取得較大的進展。NF-κB是多效性的轉(zhuǎn)錄因子，參與UC的發(fā)??；研究認為其可控制UC多種促炎癥細胞因子的產(chǎn)生?，F(xiàn)在認為過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferators-activatedreceptorPPAR)γ通過抑制NF-κB的活化，減少促炎癥細胞因子的轉(zhuǎn)錄及表達，從而下調(diào)過度的免疫反應(yīng)

2、。噻唑烷二酮(TZD)類藥物如羅格列酮，為PPARγ的配體，作用靶點在PPARγ，可以抑制巨噬細胞的促炎細胞因子基因的表達。JamesD等用羅格列酮與5-氨基水楊酸治療UC病例獲得臨床或內(nèi)鏡緩解，但為小樣本開放試驗，尚需進一步的試驗證實。本研究用羅格列酮治療UC病例，觀察臨床、內(nèi)鏡、組織學(xué)以及相關(guān)因子表達的變化，為PPARγ配體治療UC進行初步的探索。 結(jié)論:UC時PPARγ表達降低，PPARγ配體可促進其表達增加，PPARγ緩

3、解結(jié)腸炎癥可能是通過抑制NF-κB活化完成的，具體機制還有待進一步研究。羅格列酮與5-ASA/SASP聯(lián)合應(yīng)用較單獨應(yīng)用后者能夠明顯的提高UC的治療效果，可能代表UC治療的一個新方向。 第二部分吡格列酮治療小鼠Oxalzolone結(jié)腸炎的研究 目的:UC是病因和發(fā)病機制尚不清楚的腸道慢性炎癥性疾病，腸道改變與上皮炎癥和壞死有關(guān)，也與上皮細胞的過度凋亡有關(guān)。NF-κB參與UC的發(fā)病。研究證實UC病變部位的上皮細胞凋亡明顯增

4、加，提示凋亡異常也參與了UC的發(fā)病。研究證實Fas/FasL參與了UC結(jié)腸粘膜的破壞。Fas/FasL結(jié)合后進一步活化下游caspase家族，主要是caspase3，最終導(dǎo)致細胞凋亡。近來發(fā)現(xiàn)Fas不僅誘導(dǎo)細胞凋亡，而且還促進單核細胞和巨噬細胞釋放促炎癥因子導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，可能與NF-κB進入細胞核促進細胞因子基因的表達有關(guān)。TZDs類藥物的作用靶點在PPARγ，對PPARγ基因干擾細胞的研究發(fā)現(xiàn)高濃度的TZDs可以抑制巨噬細胞促炎癥細胞

5、因子基因的表達，且明顯減輕IBD動物模型的結(jié)腸炎癥；其他的TZD藥物也獲得類似的結(jié)果。PPARγ的配體可能有誘導(dǎo)細胞凋亡的功能。本研究使用吡格列酮治療小鼠Oxalzolone結(jié)腸炎，觀察炎癥活動情況及炎癥因子、凋亡相關(guān)因子(Fas、FasL、Caspase-3)，探討PPARγ在小鼠Oxalzolone結(jié)腸炎中的作用。 結(jié)論:Oxalzolone結(jié)腸炎時PPARγ的表達降低；NF-κBP65、caspase-3、Fas、FasL