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1、第一部分:大劑量阿糖胞苷藥代動(dòng)力學(xué)研究 目的與方法:應(yīng)用反相高壓液相色譜(HPLC)技術(shù),研究8例急性髓細(xì)胞白血病緩解后使用大劑量阿糖胞苷(HDAra-C)的臨床藥代動(dòng)力學(xué)。 結(jié)果: ⑴發(fā)現(xiàn)用HDAra-C 3.0g/次靜滴2小時(shí),藥物在血漿中達(dá)到高峰濃度時(shí)間為90分鐘,峰濃度平均為5.59μg/ml,滴注結(jié)束后迅速下降,4小時(shí)后降至0.14μg/ml。 ⑵Ara-C在體內(nèi)以雙相清除,t1/2α、t1/2
2、β平均分別為9.6分鐘和192分鐘,體內(nèi)平均清除率455.7L/h,k10 4.42,k12 1.24,k21 0.61。 ⑶阿糖尿苷(Ara-U)為Ara-C的代謝產(chǎn)物,在滴注結(jié)束后20分鐘達(dá)峰,平均峰濃度為25.88ug/ml,然后緩慢下降,至下次滴注前僅少量殘留于體內(nèi)。 ⑷血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)值與患者的體表面積無一定關(guān)系,主要取決于藥物在體內(nèi)的清除率,二者呈負(fù)相關(guān),并且AUC值與患者的預(yù)后呈正相關(guān)。
3、 結(jié)論:用此劑量作為AML緩解者強(qiáng)化治療,能達(dá)到有效的血漿濃度,其AUC值與預(yù)后有關(guān)。 第二部分大劑量阿糖胞苷對(duì)AML鞏固治療的療效和毒副反應(yīng)觀察 目的與方法:以阿糖胞苷3g,靜滴2~3 h,q12h,連續(xù)應(yīng)用6個(gè)劑量為1療程,共用5療程,以探討大劑量阿糖胞苷(HDAra-C)對(duì)急性髓細(xì)胞白血病緩解后鞏固治療的無病生(DFS)和總生存(OS)影響,并觀察其不良反應(yīng)及采用相應(yīng)措施的效果。 結(jié)果: ⑴中
4、位完全緩解期為13.5(3~167)個(gè)月,中位DFS為17.5(3~167)個(gè)月,中位總生存率(OS)為22.5(7~169)個(gè)月。 ⑵3年和5年的DFS分別為55%和51%,3年和5年OS分別為68%和54%。 ⑶骨髓抑制較為明顯,非造血系統(tǒng)副反應(yīng)輕微,在采用相應(yīng)的輔助措施后得到改善。 結(jié)論:HDAra-C用于AML的緩解后鞏固治療,可望縮短化療時(shí)間,提高無病生存率,改善生活質(zhì)量,且患者能耐受治療中所出現(xiàn)的不良
5、反應(yīng)。AML緩解后應(yīng)用HDAra-C作鞏固治療安全而有效。 第三部分氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷對(duì)細(xì)胞代謝酶的影響 目的:觀察氟迖?yán)瓰I(Fludarabine)、阿糖胞苷(Cytarabine)聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)在體外對(duì)HL60、HL60R細(xì)胞株及5例AML患者的骨髓細(xì)胞其細(xì)胞代謝酶的影響,從而闡述氟迖?yán)瓰I對(duì)阿糖胞苷的增敏機(jī)制,并研究G-CSF最佳運(yùn)用時(shí)機(jī)。 方法:分別取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HL60、HL60R
6、細(xì)胞,用六孔板,每孔加入5ml細(xì)胞,濃度為6*106,將二種細(xì)胞株均分為五組,單加Ara-C(A)、單加 Flu (F)、Flu+Ara-C(FA)、 G-CSF+Ara-C(GA)、 G-CSF+Flu+Ara-C(FLAG),收集加藥后不同時(shí)間段的細(xì)胞標(biāo)本,用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)五種不同代謝酶5’-NT、DCK、CDD、RRM1、RRM2的基因表達(dá)情況,同時(shí)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)加G-CSF后細(xì)胞周期的變化,通過比較判斷這五種代
7、謝酶可能參與的作用。此外,收集了5例AML患者的骨髓細(xì)胞,并對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行類似于細(xì)胞株的處理,用同樣方法檢測(cè)了原代細(xì)胞內(nèi)五種不同代謝酶的基因表達(dá)情況。 結(jié)果: ⑴細(xì)胞加用G-CSF孵育24小時(shí)后,S期細(xì)胞百分比HL60從(54.73±0.95)%到(59.04±1.64)%,HL60R從(45.17±2.02)%到(51.74±2.43)%(P<0.05);而用G-CSF孵育12小時(shí)S期細(xì)胞百分比變化不大。 ⑵H
8、L60細(xì)胞,在加入G-CSF后24小時(shí)再加Ara-C與單用Ara-C在4小時(shí)后相比,GA組NT、CDD、RRM1和RRM2均比A組低,而DCK比A組高。在Ara-C 800μg/ml,F(xiàn)lu20μg/ml濃度下,F(xiàn)lu會(huì)進(jìn)一步抑制RRM1, RRM2的表達(dá)來發(fā)揮作用,其中DCK的作用不明顯。在加入G-CSF10ng/ml后,5’-NT和RRM1, RRM2被誘導(dǎo)低表達(dá),尤其是24hFLAG更為明顯。 ⑶HL60R細(xì)胞,在Ara-
9、C 800ug/ml,F(xiàn)lu 20ug/ml,G-CSF 10ng/ml的藥物濃度下,F(xiàn)lu會(huì)進(jìn)一步抑制5’NT、RRM1, RRM2的表達(dá)來發(fā)揮作用。相對(duì)于FA而言,24hFLAG對(duì)RRM1, RRM2的抑制更明顯,并存在部分DCK表達(dá)的增加而發(fā)揮作用。 ⑷難治復(fù)發(fā)AML原代細(xì)胞,在Ara-C 800ug/ml,F(xiàn)lu 20ug/ml,G-CSF 10ng/ml的藥物濃度下,加完藥后4小時(shí)Flu會(huì)進(jìn)一步抑制RRM1, RRM2
10、的表達(dá)。相對(duì)于FA而言,24hFLAG對(duì)RRM1, RRM2抑制作用更強(qiáng),并增加DCK的表達(dá)。 結(jié)論: ⑴氟達(dá)拉濱對(duì)阿糖胞苷的增敏作用主要通過對(duì)核苷酸還原酶抑制作用增強(qiáng)而實(shí)現(xiàn)。 ⑵氟達(dá)拉濱聯(lián)合G-CSF能降低5‘-核苷酸酶的基因水平,促使Ara-C向Ara-CMP磷酸化方向發(fā)展,從而促進(jìn)Ara-CTP的形成。 ⑶ G-CSF提前24小時(shí)應(yīng)用較提前12小時(shí)可以使S期細(xì)胞明顯增加,核苷酸還原酶的活性明顯降低,
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