構(gòu)建分子動力學(xué)模擬研究平臺分析RGRN與TNFR的分子識別機理.pdf

1、研究機體中各種生物大分子的相互作用方式，是理解生命活動基本機制的基礎(chǔ)，以調(diào)控生物學(xué)活性的受體為靶位的肽類或模擬肽類配基藥物研發(fā)是生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中最領(lǐng)先的研究領(lǐng)域之一。分子動力學(xué)模擬作為一種重要的重要工具，可以模擬生物大分子體系的運動行為、構(gòu)象改變機制以及研究分子及其配體、分子各組成部分之間的相互作用，解釋和闡明生物大分子的序列信息以及微觀尺度上復(fù)雜的、動態(tài)的生物過程，以傳統(tǒng)實驗數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，在更深層次上解決相關(guān)的科學(xué)問題，彌補傳統(tǒng)實驗技術(shù)的

2、不足，目前已廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子微觀尺度的結(jié)構(gòu)與功能研究之中。
　　 生物大分子之間的識別/結(jié)合/催化等過程一般都是發(fā)生在微秒時間尺度甚至更長時間，而分子動力學(xué)模擬需要利用飛秒時間步長來模擬計算才可精確刻畫分子運動過程，消耗的計算資源是普通個人計算機與工作站所無法提供的，必須利用大型集群的眾多處理器進行并行計算，來實現(xiàn)幾萬原子至百萬原子病毒體系的數(shù)億步計算模擬任務(wù)，完成分析關(guān)鍵蛋白質(zhì)分子的動力學(xué)行為，細(xì)胞膜表面配體

3、受體間的結(jié)合過程及其機理以及病毒衣殼蛋白質(zhì)體系的組裝動力學(xué)過程等。然而，在這些實際應(yīng)用首先要面臨的一個問題就是如何合理的完成計算模擬任務(wù)在并行集群上的部署優(yōu)化，構(gòu)建完整的分子動力模擬研究平臺，充分利用大型集群計算資源，高效地完成研究工作。
　　 本文首先基于MOSIX2并行操作系統(tǒng)構(gòu)建了計算能力為千億次PC集群，利用NAMD軟件進行了萬原子體系皮秒時間尺度的分子動力學(xué)模擬部署測試;隨后利用了山東大學(xué)（山東?。└咝阅苡嬎阒行牡睦顺?/p>

4、TS10000十萬億次集群，完成了萬原子體系納秒時間尺度的部署測試;最后在國家超級計算濟南中心使用了神威4000A百萬億次集群以及“神威藍光”千萬億次超級計算機，使用NAMD和GROMACS軟件完成了萬原子體系近微秒級以及百萬原子納秒級的超大規(guī)模的部署測試，并完成了同時利用近十萬處理器核心的副本交換分子動力學(xué)模擬測試分析。從整個部署測試結(jié)果來看，普通小型集群適于做分子動力學(xué)模擬任務(wù)的一些準(zhǔn)備工作，如模型的構(gòu)建、參數(shù)的優(yōu)化等，而十萬億次集

5、群上適合運行小體系的計算模擬以及大體系的計算模擬準(zhǔn)備工作，對超大體系則必須要部署到百萬億次及千萬億次集群上，利用大規(guī)模的計算資源在可接受的時間范圍內(nèi)完成模擬任務(wù)。
　　 分子動力學(xué)模擬所得數(shù)據(jù)是在分子中每一個原子在三維空間中隨時間的運動軌跡，所以只有三維圖像才能有效地表示這些大分子所包含的信息，而以往專業(yè)的可視化技術(shù)與設(shè)備都是極其昂貴的，所以本論文基于廉價的3DVISION圖形解決方案，搭建了生物大分子3D顯示與分析平臺，用于分

6、析自身免疫性疾病相關(guān)蛋白質(zhì)分子識別的動態(tài)機理。
　　 基于已有的實驗發(fā)現(xiàn)，生長因子(PGRN)可以結(jié)合于腫瘤壞死因子受體(TNFR)，從而抑制TNF-α介導(dǎo)的致炎效應(yīng)，本論文通過動力學(xué)模擬確定了PGRN與TNFR2的結(jié)合模式與決定PGRN與TNFR2結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸。通過構(gòu)建PGRN虛擬突變體，計算模擬進一步證實PGRN結(jié)合TNFR2并發(fā)揮抗炎功能對這些氨基酸的依賴性和靜電作用介導(dǎo)的PGRN/TNFR2結(jié)合模式。本研究深入探討P