分子動(dòng)力學(xué)與從頭分子動(dòng)力學(xué)對(duì)分子馬達(dá)kinesin催化核心的研究.pdf

1、生命在于運(yùn)動(dòng)，生命世界大多數(shù)形式的運(yùn)動(dòng)是通過(guò)很小的蛋白機(jī)器來(lái)驅(qū)動(dòng)，這種機(jī)器稱(chēng)為分子馬達(dá)。這些分子馬達(dá)沿著細(xì)胞質(zhì)中運(yùn)動(dòng)軌道，轉(zhuǎn)運(yùn)廣泛的物質(zhì)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞的移動(dòng)，促使細(xì)胞的分裂，分子馬達(dá)的缺陷可以引起嚴(yán)重的疾病甚至導(dǎo)致個(gè)體死亡。分子馬達(dá)中的kinesin（驅(qū)動(dòng)蛋白）以ATP 為能量來(lái)源，沿著微管運(yùn)動(dòng)。雖然對(duì)kinesin 的功能已經(jīng)進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，但是人們現(xiàn)在依然不清楚kinesin 是如何水解ATP，并將水解過(guò)程中ATP 所釋放的化學(xué)能

2、轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。對(duì)這些問(wèn)題的研究，是當(dāng)前生命科學(xué)領(lǐng)域最前沿的課題之一。 在過(guò)去20 年中，計(jì)算化學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅速，彼此之間的緊密結(jié)合，形成了新的交叉學(xué)科-計(jì)算分子生物學(xué)。計(jì)算分子生物學(xué)已廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，并在蛋白質(zhì)折疊、蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)等方面取得了突破性進(jìn)展。在計(jì)算分子生物學(xué)的方法中，分子動(dòng)力學(xué)方法在生物大分子體系的研究中得到了廣泛的應(yīng)用；Car-Parrinello動(dòng)力學(xué)（CPMD）是近20 年發(fā)展起來(lái)的

3、一種從頭分子動(dòng)力學(xué)方法，它結(jié)合了密度泛函理論和經(jīng)典的分子動(dòng)力學(xué)方法。 本論文以分子馬達(dá)kinesin 馬達(dá)結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)晶結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)、從頭分子動(dòng)力學(xué)兩類(lèi)不同的分子模擬方法，對(duì)分子馬達(dá)kinesin的催化核心進(jìn)行了研究。 在分子馬達(dá)的催化核心中，ATP 水解產(chǎn)生的磷酸基團(tuán)的釋放是分子馬達(dá)整個(gè)化學(xué)-力學(xué)轉(zhuǎn)換過(guò)程的限速步驟。因此，我們需要了解磷酸基團(tuán)的釋放路徑以及它與分子馬達(dá)的催化核心是如何相互作用的。在本

4、論文中，我們運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)方法來(lái)模擬磷酸基團(tuán)從分子馬達(dá)kinesin催化核心的釋放過(guò)程，研究發(fā)現(xiàn)磷酸基團(tuán)的釋放與分子馬達(dá)的“后門(mén)”密切相關(guān)；伴隨著磷酸基團(tuán)的釋放，kinesin中的超二級(jí)結(jié)構(gòu)loop11-α4-loop12的構(gòu)象發(fā)生了顯著變化。根據(jù)模擬過(guò)程給出的動(dòng)態(tài)信息，我們推測(cè)出一個(gè)γ-磷酸基團(tuán)的釋放機(jī)制。 當(dāng)前，CPMD是最重要的一種基于第一原理的動(dòng)力學(xué)方法。通過(guò)艱苦的學(xué)習(xí)，我們現(xiàn)在已經(jīng)能夠使用這種方法，用它來(lái)研究復(fù)雜的化