基于組合化學(xué)的萜類生物堿的制備與生物活性研究.pdf

1、組合化學(xué)是近年來發(fā)展迅速的一門邊緣學(xué)科，它將化學(xué)合成、組合理論、計算機輔助設(shè)計和機器手結(jié)為一體。藥物化學(xué)家可在短時間內(nèi)將購買的或自己合成的不同結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)模塊，通過化學(xué)合成或生物合成以共價鍵系統(tǒng)地、反復(fù)地進行連接，從而產(chǎn)生大批相關(guān)的化合物，總稱為化合物庫。以天然產(chǎn)物作為模板分子來設(shè)計并合成化合物化學(xué)庫，進而發(fā)現(xiàn)比天然產(chǎn)物更加優(yōu)越的治療試劑越來越受到人們的重視。目前應(yīng)用組合化學(xué)方法已經(jīng)構(gòu)建并合成了多種類型的天然產(chǎn)物化合物庫，比如糖類、萜類化

2、合物及生物堿等。 環(huán)烯醚萜苷類成分是一類重要的天然產(chǎn)物，其基本骨架具有縮醛基團。從生源上來說，單萜類生物堿來源于環(huán)烯醚萜苷。其中的裂環(huán)烯醚萜馬錢子苷是單萜吲哚生物堿的重要中間體。通過借鑒裂馬錢子苷與色胺反應(yīng)從而在單萜分子中引入氮原子的仿生合成途徑，基于組合化學(xué)的思想，選用梔子苷元為原料，與不同的胺類成分在不同的反應(yīng)條件下制備單萜生物堿，來豐富天然產(chǎn)物的數(shù)量，以期發(fā)現(xiàn)就有生物活性的化合物。 首先，我們從藥用植物梔子中分離得

3、到梔子苷，并經(jīng)酶水解得到梔子苷元，然后以梔子苷元為原料，與不同胺類成分在不同的條件下進行胺化或還原胺化反應(yīng)。主要包括： (1)梔子苷元與苯肼直接進行胺化反應(yīng)，得到8個產(chǎn)物(化合物3、4、5、6、7、8、9、10)； (2)梔子苷元與伯胺類化合物(苯胺和芐胺)在NaBH3CN作為還原劑時的還原胺化反應(yīng)，得到11個產(chǎn)物(化合物11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21)； (3)梔子苷元與氨基酸甲酯鹽酸

4、鹽(包括絲氨酸苯丙氨酸門冬氨酸谷氨酸甲硫氨酸酪氨酸、色氨酸甲酯鹽酸鹽)在NaBH3CN作為還原劑時的還原胺化反應(yīng)，合成了21個單萜生物堿。 (化合物22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42)。 運用現(xiàn)代波譜學(xué)技術(shù)，鑒定了其中34個化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 生物堿石杉堿甲是從中草藥蛇足杉中提取到的一種高效、高選擇性的中樞一線膽堿酯酶抑制劑，能夠改

5、善多種認知功能缺陷的動物的學(xué)習(xí)、記憶功能，在我國已經(jīng)廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的治療。近年來的研究表明梔子苷元對PC12h細胞等旁神經(jīng)元具有顯著的神經(jīng)性活性，能有效抑制引起阿爾茨海默病的淀粉樣β蛋白(Aβ)的神經(jīng)毒性。本文最重要的一部分工作即運用組合的思想將梔子苷元與石杉堿甲這兩種具有神經(jīng)保護作用的物質(zhì)通過還原胺化反應(yīng)結(jié)合到一起，得到梔子苷元.石杉堿甲拼合物(43、44、45)。分離鑒定了化合