Flavokawain A脂質(zhì)體的制備及藥物動力學(xué)研究.pdf

1、植物提取物Flavokawain A(簡稱FKA)是一種從胡椒科植物卡瓦胡椒的干燥根莖中提取的具有抗腫瘤活性的新型查爾酮類化合物，對前列腺癌和膀胱癌的治療尤為有效。其抗腫瘤作用機制主要是通過改變腫瘤細胞的生長周期，誘導(dǎo)細胞凋亡而導(dǎo)致腫瘤細胞的死亡，并且其自身毒性較小，是一個具有開發(fā)價值的藥物前體。同時FKA的溶解性較差，口服生物利用度很低，限制了其開發(fā)應(yīng)用。
　　 脂質(zhì)體是由親油和親水的雙親分子所構(gòu)成的，在雙親分子中親油性的尾端

2、部分位于膜的中間，而親水性的首端部分形成膜的內(nèi)外表面，藥物或者功能性成分被包容于雙分子層中;囊壁是由雙分子膜組成。并且脂質(zhì)體具有腫瘤靶向性、緩控釋作用、增加藥物的治療指數(shù)(Therapeutic Index，TI)和降低藥物毒性等作用。因此，本課題旨在將FKA制備成溶解度良好、粒徑適當(dāng)、包封率高、穩(wěn)定性高且毒性低的納米脂質(zhì)體，以進一步對其體內(nèi)吸收和分布進行了研究。
　　 材料與方法:以包封率為指標(biāo)，對FKA脂質(zhì)體制備工藝進行了優(yōu)

3、化選擇，首先通過薄膜分散法，逆向蒸發(fā)法和注入法三種不同的方法制備了FKA脂質(zhì)體，結(jié)果表明通過薄膜蒸發(fā)法制備得到的脂質(zhì)體包封率達到90％;以粒徑、包封率和電位為指標(biāo)，通過優(yōu)化有機溶劑、磷脂膽固醇比例、藥脂比、水化溶液、超聲功率和時間以及水化溫度等因素，得到FKA脂質(zhì)體制備的處方，并采用正交實驗方法對處方進行了優(yōu)化;采用冷凍干燥方法將FKA脂質(zhì)體制備得到凍干粉，并用DSC對FKA脂質(zhì)體進行表征，并用透析法考察了FKA脂質(zhì)體的體外釋放的速率和

4、程度。
　　 將FKA脂質(zhì)體凍干粉用滅菌水復(fù)溶后，SD大鼠尾靜脈注射給藥，在不同的時間點通過眼眶靜脈叢取血，并取心、肝、脾、肺、腎、腦和前列腺等組織，采用高效液相色譜法測定血漿和相應(yīng)組織中的FKA濃度，用3P97程序求算藥動學(xué)參數(shù)，進行藥物動力學(xué)模型擬合。
　　 結(jié)果:通過單因素和正交實驗，篩選出制備FKA脂質(zhì)體的最佳處方:磷脂180mg，膽固醇60mg，F(xiàn)KA3mg，37℃成膜1小時，55℃水化1.5小時，300W超聲

5、90秒，制備的FKA脂質(zhì)體的平均粒徑為153.28±11.36nm，平均電位為0.42±0.11 mV，平均包封率為(87.57±5.49)％。DSC表征得到制備的脂質(zhì)體為新物相，F(xiàn)KA脂質(zhì)體在體外約48h釋放完全，為原料藥的釋放時間的4倍。
　　 藥代動力學(xué)實驗結(jié)果表明FKA脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)符合二室模型，其半衰期約為101.8分鐘，AUC為204.995(μg/mL)*min，F(xiàn)KA在大鼠體內(nèi)迅速分布，在肝臟、腎臟和前列腺中分