鉤吻素子親水凝膠骨架緩釋片的制備及其質(zhì)量評價.pdf

1、鉤吻(GelsemiumelegansBenth.)為馬錢科植物胡蔓藤的全草,民間一直應(yīng)用鉤吻原植物治療各類疼痛。鉤吻的主要有效成分為吲哚類生物堿,其中鉤吻素子(koumine)是鉤吻生物堿單體中含量最高的一種成分。本課題組先期系列研究表明鉤吻素子具有高效低毒的抗慢性疼痛和抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用,提示鉤吻素子具有創(chuàng)制新型藥物的重大潛能。
　　然而,在先期工作中我們在大鼠坐骨神經(jīng)慢性束縛損傷(chronicconstrictionin

2、jury,CCI)模型上觀察到,單次s.c.鉤吻素子后鎮(zhèn)痛效應(yīng)達(dá)峰時間為1h,有效作用持續(xù)時間僅5-6h;在大鼠藥動學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),灌胃給予鉤吻素子的絕對生物利用度為53.7％,該藥可能有部分經(jīng)過首關(guān)消除而遭到破壞或者不完全吸收,生物利用度較低。而且,鉤吻素子作為治療慢性疼痛和抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的候選藥物,治療療程長,鉤吻素子設(shè)計成長效緩釋劑型,將減少給藥次數(shù),增加患者的順應(yīng)性。鑒此,本文從制劑方面著手,通過考察鉤吻素子的基本理化性質(zhì),研究

3、鉤吻素子的腸吸收動力學(xué),確定鉤吻素子是否具備設(shè)計為緩釋制劑的基礎(chǔ)條件;進(jìn)而以羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)為緩釋材料,制備鉤吻素子親水凝膠骨架緩釋片,并以釋放度為指標(biāo)對其開展質(zhì)量評價,以期開發(fā)出質(zhì)量可靠以及藥物釋放穩(wěn)定、緩慢、完全的鉤吻素子緩釋片。
　　主要內(nèi)容如下:
　　1.建立了HPLC測定鉤吻素子含量的方法
　　該法穩(wěn)定可靠,為下述鉤吻素子理化性質(zhì)考察、鉤吻

4、素子大鼠腸吸收動力學(xué)研究和鉤吻素子緩釋片制備及質(zhì)量考察奠定方法學(xué)的基礎(chǔ)。
　　2.鉤吻素子的基本理化性質(zhì)
　　測定鉤吻素子在不同pH緩沖液中,甲醇、乙醇、純水中的平衡溶解度(37℃),結(jié)果表明鉤吻素子微溶于乙醇,溶解于甲醇,易溶于pH2.5~8.0的磷酸鹽緩沖液和純凈水。測定鉤吻素子在不同pH中正丁醇/水系統(tǒng)中的油水分配系數(shù)LogP,結(jié)果顯示鉤吻素子在酸性條件下水相分配較多(LogP<﹣1);在中性和堿性條件下油相分配較多(

5、LogP>1)。鉤吻素子水溶液穩(wěn)定性考察表明鉤吻素子在4℃、25℃和37℃的中性和堿性條件下較穩(wěn)定,其含量僅降解了在原含量的6%以內(nèi)。在pH3,37℃下放置25天其含量降解了10.96%。
　　3.鉤吻素子的大鼠在體腸吸收
　　通過在不同腸段結(jié)扎,考察不同pH灌流液和不同濃度鉤吻素子灌流液在大鼠體內(nèi)腸吸收情況,了解其吸收特性。結(jié)果表明小腸為鉤吻素子主要吸收窗,十二指腸,空腸,回腸各段對鉤吻素子的吸收無顯著差異(P>0.05)

6、;鉤吻素子吸收速率不受自身質(zhì)量濃度影響,吸收機制符合被動擴(kuò)散方式;鉤吻素子在不同pH灌流液中吸收有顯著性差異(P<0.05)。上述結(jié)果提示,鉤吻素子適合設(shè)計成通過控制藥物擴(kuò)散而延長吸收時間的骨架緩釋制劑。
　　4.鉤吻素子凝膠骨架緩釋片的制備和質(zhì)量考察
　　以HPMC作為緩釋骨架材料,采用粉末直接壓片法制備體外釋藥12h的鉤吻素子緩釋片。以累積釋放度為指標(biāo),采用單因素考察釋藥因素,結(jié)合正交試驗優(yōu)化處方,并對緩釋片進(jìn)行質(zhì)量考察

7、。實驗結(jié)果顯示,優(yōu)化處方制備的鉤素子緩釋片2h內(nèi)累積釋放度為35-40%,6h內(nèi)累積釋放度為60-65%,12h內(nèi)累積釋放度為90%以上,提示鉤吻素子在12h內(nèi)穩(wěn)定、緩慢、完全釋放。其工藝重現(xiàn)性、釋放均一性和含量均勻度良好。
　　上述研究提示:
　　1.鉤吻素子理化性質(zhì)和腸吸收特性符合制備口服緩釋劑型的基礎(chǔ)條件。
　　2.成功制備了鉤吻素子體外釋藥12小時緩釋片,其在12h內(nèi)穩(wěn)定、緩慢、完全釋放,其工藝重現(xiàn)性、釋放均一