咪唑（啉）酮和氰基吡咯烷類二肽基肽酶IV抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性評價.pdf

1、糖尿病是一種嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，在我國有著較大的發(fā)病率。而現(xiàn)有抗糖尿病藥物不能有效的治療和阻止糖尿病病情的發(fā)展，且伴有低血糖、體重增加和胃腸道等副作用。因此，急需開發(fā)新型的抗糖尿病藥物，其中，以DPP-Ⅳ為靶點的小分子抑制劑已成為糖尿病治療藥物的研究熱點。
　　論文在文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，利用骨架躍遷、生物電子等排、藥效團拼合以及計算機輔助藥物設(shè)計等策略，設(shè)計合成了五個不同結(jié)構(gòu)類型，88個目標(biāo)化合物，部分化合物具有強效的DPP

2、-Ⅳ抑制活性和較高的選擇性。
　　論文的第一部分以上市藥物alogliptin為先導(dǎo)化合物，保留其藥效團，用咪唑酮替代嘧啶二酮骨架，并分別對咪唑酮的N-1，N-3以及4，5位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，共合成12個目標(biāo)分子。利用理性藥物設(shè)計策略，設(shè)計合成了6個咪唑啉二酮衍生物。對所得化合物進(jìn)行了DPP-Ⅳ抑制活性測試，初步的構(gòu)效關(guān)系表明，咪唑酮N-1，N-3及4，5位上的取代基對活性的影響較大，而咪唑啉二酮衍生物DPP-Ⅳ抑制活性較弱。<

3、br>　　論文的第二部分是以進(jìn)入Ⅱ期臨床研究的NVP-728為先導(dǎo)化合物，保留其結(jié)構(gòu)中的N-甘氨?；?2-氰基吡咯烷藥效團，對α-N端取代基作進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾。將PPARγ激動劑中的噻唑烷二酮片段與NVP-728拼合，通過在噻唑烷二酮的5位引入不同的取代基實現(xiàn)結(jié)構(gòu)的多樣性，設(shè)計合成了17個結(jié)構(gòu)新穎的氰基吡咯烷一噻唑烷二酮衍生物?；衔顳PP-Ⅳ抑制活性測試結(jié)果表明，僅部分化合物對DPP-Ⅳ有中等的抑制活性。
　　論文的第三部分利用

4、分子對接策略，設(shè)計合成了16個氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物和8個氰基吡咯烷-丙氨酸衍生物，并在總結(jié)其構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，進(jìn)而設(shè)計合成了29個芐基取代的氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物。合成化合物的DPP-Ⅳ抑制活性和選擇性測試結(jié)果表明:大部分化合物具有強效的DPP-Ⅳ抑制活性，24個化合物的活性優(yōu)于陽性對照sitagliptin。同時，該類化合物對DPP-Ⅳ相關(guān)酶DPP-7、DPP-8和DPP-9表現(xiàn)出較好的選擇性，但對FAP選擇

5、性相對較差。初步構(gòu)效關(guān)系如下:氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物的活性顯著強于氰基吡咯烷-丙氨酸衍生物的活性，特別是1，2，3-三唑取代的氰基吡咯烷-(S)-苯丙氨酸衍生物普遍具有好的活性和高的選擇性。1，2，3-三唑環(huán)N-1位取代基對活性和選擇性的影響較大。
　　進(jìn)而選擇抑酶作用強且選擇性良好的化合物（3-105和3-117）進(jìn)行了大鼠口服葡萄糖耐量試驗，結(jié)果表明，這兩個化合物對正常大鼠口服葡萄糖耐量均有明顯降低作用，降糖作用與