甲基化二氫楊梅素類多藥耐藥抑制劑的設(shè)計(jì)合成和活性評價(jià)及青霉烷砜類金屬β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的設(shè)計(jì).pdf

1、目前在腫瘤患者治療過程中，多藥耐藥(multidrug resistance, MDR)現(xiàn)象現(xiàn)已成為腫瘤治療的主要障礙之一。腫瘤細(xì)胞MDR的形成機(jī)制有多種，其中P糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的過表達(dá)是重要機(jī)制之一。P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)的過表達(dá)是多藥耐藥相關(guān)機(jī)制研究最早最深入的機(jī)制之一。尋找高效、低毒、特異性強(qiáng)的MDR逆轉(zhuǎn)劑是近年來抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。
　

2、　研究發(fā)現(xiàn)，天然低毒的多酚類化合物表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤和逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的活性。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)全甲基化EGCG和全甲基化槲皮素衍生物具有較高的MDR逆轉(zhuǎn)活性。為完善黃酮類似物逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的構(gòu)效關(guān)系并考察C環(huán)立體結(jié)構(gòu)和4位羰基對化合物活性的影響，選取二氫楊梅素（Dihydromyricetin, DMY）作為研究對象。二氫楊梅素是一種多酚雙氫黃酮醇，其結(jié)構(gòu)不同于EGCG之處在于二氫楊梅素C環(huán)4位含有羰基，而與二氫楊梅素相比槲皮素C環(huán)含

3、有雙鍵使得其A環(huán)與C環(huán)在同一平面。本論文結(jié)合EGCG和槲皮素類似物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與活性，設(shè)計(jì)并合成了14個(gè)甲基化二氫楊梅素結(jié)構(gòu)類似物，并對其進(jìn)行以P-gp為靶點(diǎn)的腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)活性測試。活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，1.0μM濃度的化合物28、29、31能夠逆轉(zhuǎn) LCC6MDR細(xì)胞對紫杉醇(paclitaxel)的耐藥，其逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為9.5、10.5、16.2，高于陽性對照組維拉帕米(RF=3.3)。
　　β-內(nèi)酰胺類抗生素是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛

4、的一類抗生素，但由于抗生素的濫用以及細(xì)菌中β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)使得細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性。新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶（NDM-1）是2009年在一名感染肺炎克雷伯氏菌的瑞士病人身上首次發(fā)現(xiàn)的。NDM-1陽性菌株對除了替加環(huán)素和粘菌素之外的所有抗生素均有較高的耐藥性，NDM-1現(xiàn)在成為全球潛在的健康威脅，因此尋找安全、有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑已迫在眉睫。
　　NDM-1的活性位點(diǎn)中共含有兩個(gè)鋅離子，其中第二個(gè)鋅離子在水解β-

5、內(nèi)酰胺類抗生素的過程中起著非常重要的作用，因此結(jié)合NDM-1活性位點(diǎn)中鋅離子以抑制其活性是設(shè)計(jì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的思路之一。近十幾年來大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯四氮唑類、碳青霉烯類、巰基化合物和琥珀酸衍生物等化合物對金屬內(nèi)酰胺酶具有一定的抑制作用，化合物主要通過巰基、羧基和咪唑等基團(tuán)與鋅離子結(jié)合。本課題組以舒巴坦、他唑巴坦和琥珀酸為基本母核，結(jié)合NDM-1水解機(jī)制設(shè)計(jì)了66個(gè)化合物及43個(gè)水解產(chǎn)物，并將所設(shè)計(jì)化合物與現(xiàn)有的17個(gè)藥物分子共計(jì)126