藥物多晶型晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測理論研究.pdf

1、在結(jié)晶過程的研究中，晶體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及參數(shù)是極為重要的，內(nèi)部分子或者原子的構(gòu)造方式?jīng)Q定了晶體的主要性質(zhì)。知道了晶體的內(nèi)部構(gòu)造，就可以推測出晶體在生長過程中的形態(tài)，進而確定其外觀形貌，幾何外形。另外，通過研究晶體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，生長規(guī)律，我們可以預(yù)測一種晶型物質(zhì)可能存在的晶型種類，從而通過控制外界條件，生成指定晶型。利巴韋林屬2010版藥典收載臨床一線抗病毒治療的化學藥物，臨床用于病毒引起的病毒性肺炎、支氣管炎、皮膚皰疹等病毒感染治療。研究發(fā)

2、現(xiàn)，利巴韋林存在晶A、晶B、晶C、晶D四種晶型，其中A晶為優(yōu)勢晶型。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴測定了利巴韋林（混晶）在甲酸、DMSO、水、乙醇、正丙醇、丙酮6中純?nèi)軇┖驼?水、丙酮+水兩種混合溶劑中的溶解度，然后經(jīng)過模型擬合，計算出不同體系中的熱力學性質(zhì)。實驗結(jié)果表明：在所有的溶液體系中，利巴韋林的溶解度均隨溫度升高而增大。另外，在單溶劑體系中，溶解度順序為甲酸＞DMSO＞水＞乙醇＞正丙醇＞丙酮，而在混合溶劑中，當水的摩爾分

3、率為0.93左右時，溶解度達到最大；對單溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)，修正的Apelblat方程擬合效果最好;在混合溶劑中，Wilson模型和簡化的J-A模型都有比較好的擬合效果；在Wilson模型擬合結(jié)果的基礎(chǔ)之上，預(yù)測出了利巴韋林在單溶劑中的混合性質(zhì);利用van，t Hoff模型的擬合結(jié)果，推算出了利巴韋林在單溶劑和混合溶劑中的溶解度性質(zhì)。⑵制備出利巴韋林A、B兩種晶型，并且探究兩種晶型之間的轉(zhuǎn)換關(guān)系。結(jié)果顯示：通過在甲醇中的冷卻重結(jié)晶，可以

4、得到利巴韋林A晶，而B晶的制備，則是以DMF(N，N-二甲基甲酰胺)為溶劑，丙酮為溶析劑的溶析結(jié)晶法；通過DSC和粉末衍射測試，探究出A、B晶型之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系。⑶測定了利巴韋林（A晶）在甲酸、DMSO、水、乙醇、正丙醇、丙酮6中純?nèi)軇┖驼?水、丙酮+水兩種混合溶劑中的溶解度，并且通過模型擬合預(yù)測出其熱力學性質(zhì)。實驗結(jié)果表明：利巴韋林A晶在不同單溶劑和混合溶劑中的溶解度規(guī)律與利巴韋林混晶相同，模型擬合效果和各熱力學性質(zhì)也與其保持一致；