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1、ErbB2(Her2/neu/p185)是細(xì)胞生長因子受體(EGFR)家族中的一員,它參與調(diào)控激活細(xì)胞信號通路,從而影響細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞增殖、調(diào)亡、分化、遷移等。在之前的工作中,本實(shí)驗(yàn)室研制了抗ErbB2單克隆抗體A21,并依此開發(fā)了抗ErbB2的嵌合抗體chA21,它也顯示了對高表達(dá)ErbB2的腫瘤細(xì)胞的體外和體內(nèi)的抑制活性,可用做免疫治療的藥物。本工作制備得到了chA21的單鏈抗體(scFv)與ErbB2胞外區(qū)(ECD)1-192
2、位氨基酸(命名為EPⅠ)的抗原-抗體復(fù)合物晶體,并對復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析,在此基礎(chǔ)上深入探討了chA21的抗原識別機(jī)制及其與生物學(xué)功能的關(guān)系,為該抗體藥物的作用機(jī)理提供了依據(jù)。正如復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)所揭示的,chA21的六個抗原互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)形成了一個寬闊的口袋樣結(jié)構(gòu)與ErbB2的三段不連續(xù)的loop結(jié)合,抗原-抗體結(jié)合界面總共包含17個特異性的氫鍵和超過170個范德華力接觸。這些數(shù)據(jù)顯示,chA21所結(jié)合的位點(diǎn)是一個不同于已經(jīng)
3、報道的ErbB2抗體的新位點(diǎn),它包含ErbB2胞外區(qū)的第一和第二亞區(qū)的部分氨基酸殘基,并且與ErbB2的二聚結(jié)合界面相反。通過計算機(jī)模擬,顯示一個嵌合抗體分子可以通過它的兩個抗原結(jié)合臂無位阻地結(jié)合兩個抗原分子,提示抗體chA21可能通過將細(xì)胞膜表面的ErbB2同二聚或異二聚體連接形成大的復(fù)合物從而加速ErbB2的內(nèi)吞和下調(diào)。進(jìn)一步的試驗(yàn)證明,chA21不僅可以明顯下調(diào)ErbB2,同時也能夠下調(diào)EGFR和ErbB3。對chA21與另兩個已
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