諾如病毒與組織血型抗原結合機制的研究.pdf

1、諾如病毒(Norovirus，NoV)能夠在人群中引起流行性急性腸胃炎，組織血型抗原(histo-blood group antigens，HBGAs)在其侵染宿主方面起著重要作用。感染人類的諾如病毒主要分為兩類，GⅠ和GⅡ基因族，不同的諾如病毒毒株識別不同的人類組織血型抗原。
　　以往解析的諾如病毒P蛋白與組織血型抗原的復合物結構表明，GⅠ和GⅡ基因族諾如病毒通過各自基因族內保守的結合口袋與組織血型抗原作用。通過序列比對，我們發(fā)

2、現(xiàn)傳統(tǒng)的GⅡ基因族諾如病毒組織血型抗原結合部位對應的氨基酸序列在GⅡ.21/GⅡ.13分枝上是非常不保守的。我們通過X射線晶體學方法，解析了人類諾如病毒GⅡ.21基因型OIF病毒株P蛋白及其組織血型抗原Lewis A三糖復合物的晶體結構，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的GⅡ基因族組織血型抗原結合口袋遭到破壞，具有一個全新的不同于GⅠ和GⅡ基因族的組織血型抗原結合部位與Lewis A三糖結合;并且在原子分辨率水平分析了結合口袋變化的分機制。這個新結合口袋對應的

3、氨基酸序列只在GⅡ.21/GⅡ.13進化分枝上是保守的，表明GⅡ.21和GⅡ.13基因型這一分枝上的病毒株已經進化出一個全新的不同于GⅠ、也不同于GⅡ基因族的組織血型抗原結合部位。另外，我們在晶體生長過程中發(fā)現(xiàn)，甘油分子能一定程度上阻礙OIF P蛋白與組織血型抗原的結合，這為抗諾如病毒的研發(fā)提供了重要啟示。
　　總之，我們在GⅡ基因族諾如病毒中發(fā)現(xiàn)了一種基于組織血型抗原選擇壓力分化出來的新的組織血型抗原結合口袋，并對該結合口袋進行

4、了結構生物學研究，在結構組成上該結合口袋完全不同與傳統(tǒng)的GⅡ類組織血型抗原結合口袋。該研究結果預示，未來可能會出現(xiàn)更多的擁有全新結合口袋的諾如病毒，并且分化出更多的亞型識別不同的組織血型抗原，該研究對人類諾如病毒的流行病學監(jiān)測、預防都將產生重大影響。
　　G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors，GPCRs)是人體內種類最多的一類受體，同時也是最常見的藥物靶點。我篩選到速激肽受體3(NK3R)，有實驗