血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ1型受體基因多態(tài)性與β阻滯劑治療慢性心力衰竭患者預(yù)后的關(guān)系.pdf

1、慢性心力衰竭 (chronic heart failure，CHF) 是各種心臟病發(fā)展的終末階段。盡管心力衰竭的診治有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但病死率、心血管事件發(fā)生率及再入院率均很高。流行病學(xué)資料顯示，美國(guó)有近500萬(wàn)心力衰竭患者，每年有近50萬(wàn)新診斷的心力衰竭患者，2001年，心力衰竭作為主要或參與因素，導(dǎo)致近5.3萬(wàn)人死亡，且有穩(wěn)步增加的趨勢(shì)，而其病基至今尚未完全闡明。遺傳因素在CHF發(fā)生、發(fā)展中的地位和作用日益受到關(guān)注，成為目前研究的熱點(diǎn)

2、問題。交感腎上素能神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic-adrenergic-system，SAS)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(reninangiotesnin system，RAS)是人體內(nèi)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，其過度激活在心室重構(gòu)和CHF發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。交感神經(jīng)興奮性增高引起RAS的激活，這種全身和組織RAS系統(tǒng)的激活則更進(jìn)一步使交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，組成互為因果的惡性循環(huán)。這些惡性循環(huán)導(dǎo)致心肌凋亡、心肌肥厚，致心肌纖維化及心肌重構(gòu)

3、，進(jìn)一步改變衰竭心肌的結(jié)構(gòu)，損害衰竭心肌的功能。 近年來，隨著RAS基因多態(tài)性與心血管疾病關(guān)系的研究不斷深入和擴(kuò)展，篩選 CHF 多種易感基因成為心力衰竭研究的熱點(diǎn)之一。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)、血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin Ⅱtype 1 receptor，AT<,1>R)的基因多態(tài)性作為該系統(tǒng)中的重要組成成分，在心血管疾病的遺傳基礎(chǔ)研究中備受關(guān)注

4、，成為篩選高血壓、冠心病、心肌梗塞、心力衰竭等疾病的多種易感基因。本課題通過觀察和分析ACE I/D和AT<,1> R基因分型與CHF患者生存率的關(guān)系，以及不同ACE I/D和AT<,1> R基因分型中β阻滯劑治療與CHF患者生存率的關(guān)系，從基因的角度來探討遺傳因素在CHF患者預(yù)后中的地位和作用，為臨床藥物遺傳學(xué)提供新的理論依據(jù)。研究目的本研究通過檢測(cè)CHF患者的ACE I/D和AT<,1> R 1166 A/C基因類型，觀察和分析所有

5、入選對(duì)象ACE I/D和AT<,1> R基因分型與CHF患者3年生存率的關(guān)系，以及不同ACE I/D和AT<,1> R基因分型中β阻滯劑治療與CHF患者牛存率的關(guān)系。旨在探討：(1)單基因ACE和AT<,1> R基因多態(tài)性與CHF患者預(yù)后的關(guān)系；(2)多基因ACE和AT<,1> R基因多態(tài)性相互作用與CHF患者預(yù)后的關(guān)系；(3)ACE I/D和AT<,1> R基因多態(tài)性與β阻滯劑治療心力衰竭預(yù)后的關(guān)系。 研究方法 1、入

6、選對(duì)象符合2005年ACC/AHA CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，給予強(qiáng)心利尿、ACE抑制劑(Angiotensin-converting enyzyme inhibitor，ACEI)、用或不用β阻滯劑等常規(guī)治療，剔除合并嚴(yán)重肝腎功能損害、內(nèi)分泌疾病、支氣管哮喘、嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩及房室傳導(dǎo)阻滯者。 2、收集所有患者臨床資料，包括年齡、性別、民族、病因、NYHA 心功能分級(jí)、既往心血管評(píng)價(jià)及治療情況。 3、前瞻性隨訪所有患者26.43

7、±18.19月，隨訪終點(diǎn)是死亡。 4、用 Pure Gene Kit，Gentra Systems,Inc 從患者外周血提取基因組DNA。 5、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction，PCR)方法檢測(cè) ACE I/D和AT<,1> R基因多態(tài)性。 6、臨床資料及隨防情況的管理與基因型測(cè)定為雙盲法。 7、觀察和分析所有入選對(duì)象ACE I/D和AT<,1> R基因分型與CHF患者生

8、存率的關(guān)系。 8、入選對(duì)象分為有和無(wú)β阻滯劑治療亞組，β阻滯劑需在控制急性左心衰竭和水鈉潴留后使用。觀察和分析不同ACE I/D和AT<,1> R基因分型中β阻滯劑治療與CHF患者生存率的關(guān)系。 9、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有資料輸入SPSS11.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，計(jì)量資料用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(x±S)表示。計(jì)量資料兩組問比較用 t檢驗(yàn)，多組問用ANOVA方差分析，率用卡方檢驗(yàn)及非參數(shù)檢驗(yàn)，生存曲線的比較采用Kap

9、lan-Meier方法，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 研究結(jié)果：1、ACE I/D基因型分布與臨床特征比較ACE I/D基因型分布頻率：純合子DD基因型31.1％，純合子Ⅱ基因型 18.6％，雜合子 ID 基因型 50.3％。這三種基因型在年齡、性別、種族、病因、血壓、心率、LVEF和治療方面無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但ACE DD型基因與較高NYHA心功能分級(jí)密切相關(guān) (II/ID/DD=2.62±0.61/2.49±0.

10、63/2.65±0.65，P=0.033)。 2．、AT<,1>R 基因型分布與臨床特征比較AT<,1>R基因型分布頻率：純合子CC基因型8.6％，純合子AA基因型50.0％，雜合子AC基因型41.4％。CC型、AC型和AA型三組患者在年齡、性別、種族、病因、血壓、心率、LNEF和治療方面差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)，但AT<,1>R 1166 C等位基因與較低NYHA心功能分級(jí)相關(guān)(AA/AC/CC=2.62±0.061/

11、2.52±0.63/2.43±0.69，P=0.04)。 3、單基因 ACE I/D與心力衰竭預(yù)后的關(guān)系Kaplan-Meier 曲線顯示所有患者生存率隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，ACE D等位基因的生存率比 I 等位基因明顯降低(1年生存率II/ID/DD=89/80/74，2年=77/69/62，3年=67/58/56，P=0.027)。 4、單基因 AT<,1>R基因型ACE I/D與心力衰竭預(yù)后的關(guān)系A(chǔ)T<,1>R三組

12、基因型的生存率無(wú)顯著性差異(1年生存率AA/AC/CC=79/79/86，2年=67/70/71，3年=58/59/61，P=0.359)。 5、ACE I/D與AT<,1>R A1166C基因型的協(xié)同作用對(duì)心力衰竭的影響將 AT<,1>R 1166 A/C分為含有 AA (n=216，50.0％)型與含有C等位基因組(AC 和 CC，n=216，50％)，進(jìn)一步分析 ACE I/D與AT<,1>R基因多態(tài)性的協(xié)同作用對(duì)患者生存

13、率的影響，在AA型純合子組 ACE II/ID/DD基因型的生存率無(wú)顯著性差異(1年生存率II/ID/DD=87/80/71，2年=75/68/59，3年=65/56/55，P=0.218)。 在 AC 和 CC 型組ACE II/ID/DD 基因型的生存率也無(wú)無(wú)顯著性差異(1年生存率II/ID/DD=87/78/78，2年=75/70/68，3年=65/56/58，P=0.615)。 6、有和無(wú)β阻滯劑治療組問臨床基線資料比較

14、有和無(wú)β阻滯劑治療組問在年齡、性別、種族、病因、血壓、心率、LVEF、NYHA心功能分級(jí)和治療方面均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。 7、不同ACE I/D基因分型中，有和無(wú)β阻滯劑治療與CHF患者生存率的關(guān)系有β阻滯劑治療組 ACE II、ID、DD三種基因型的生存率均無(wú)顯著性差異(1年生存率II/ID/DD=81/71/81，2年=51/34/51，3年=32/25/43，P=0.196)。無(wú)β阻滯劑治療組ACE DD基因型的

15、生存率比II、ID有明顯降低的趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異(1年生存率II/ID/DD=87/72/61，2年=71/49/41，3年=54/32/33，P=0.091)。在ACE DD基因型中有β阻滯劑治療組比無(wú)β阻滯劑治療組的生存率明顯增高(1年生存率比=81/61，2年=51/41，3年=43/23，P=0.003)。而在II (P=0.877)、ID (P=0.934)基因型中生存率無(wú)顯著性差異。 8、AT<,1>R基因分型中有

16、和無(wú)β阻滯劑治療與CHF患者生存率的關(guān)系。 有β阻滯劑治療組AT<,1>R AA和AC+CC基因型的生存率無(wú)顯著性差異(1年生存率AA/AC+CC=74/81，2年=46/42，3年=37/30，P=0.958)。無(wú)β阻滯劑治療組 AT<,1>R AA和AC+CC基因型組的生存率也無(wú)顯著性差異(1年生存率AA/AC+CC=73/69，2年=52/49，3年=41/33，P=0.207)。在AT<,1>RAA基因型中有β阻滯劑治療

17、組比無(wú)β阻滯劑治療組的生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(1年生存率比=74/73，2年=46/52，3年=37/41，P=0.098)。在AT<,1>RAC+CC基因型中有β阻滯劑治療組比無(wú)β阻滯劑治療組的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(1年生存率比=81/69，2年=42/49，3年=30/41，P=0.479)。 結(jié)論： 1、在CHF患者中，ACE DD基因型患者的生存率明顯降低，可作為心力衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。 2、AT<,1